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1、东东阳光药业药业 宜昌长长江药业药业 有限公司 2013.04.09 襄阳 概述偏差识别识别 及分类类 偏差调查调查 偏差处处理小结结提纲纲概述-基本概念 什么是偏差？ 背离已批准的指令或已建立的标准。 Departure from an approved instruction or established standard.偏差的适用范围围 适用于药品生产Manufacturing的全过程。什么是偏差管理？定义企业如何应对 偏差的体系。偏差管理的依据-法规规/指南中国GMP（2010年修订）WHO_TRS_961EU GMP21CFRICH Q7ICH Q10概述-基本概念 概述-法规规要
2、求 中国GMP:药品生产质量管理、质量控制的基本要求：生产全过程及取样、检查、检验应 当有记录，偏差均经过调查 并记录。各部门负责 人应当确保所有人员正常执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。 21 CFR：任何偏差（包括理论收率超过主生产记录 所规定的最高或最低标准）或超标，都必须进 行彻底调查 ，不论该 批是否已被放行。调查应 延伸至与此超标或偏差相关的同产品其他批次及其他产品。要求有书面调查报 告，并包含结论 及后续行动。EU GMP：基本要求-完全记录 并调查 任
3、何重要偏差。对于严重偏差或中间产 品、原料的超标，应建立并遵循书面程序，调查应 延伸至与此超标或偏差相关的其他批次。应尽可能避免与操作程序或指令的偏离，一旦发生偏离，必须经 有资格人员审 批，必要时，质量部门应 参与。任何偏差、超标报 告应作为批生产/包装记录审 核的一部分，在产品放行前予以审核。 概述-法规规要求 6管理层层承诺诺透明而健全的沟通氛围围有效的管理流程明确的职责职责 描述知识识管理质质量风险风险 管理 概述-偏差管理基本原则则 概述-偏差管理基本原则则 概述-偏差管理与知识识管理 知识识管理知识管理是获取、分析、保存和传播信息（与产品、生产工艺和 组分相关）的系统方法。知识管理
4、贯穿于产品的生命周期。药物商业化生产阶 段的偏差所引发的对工艺、质量的后续研究， 以及相应的持续改进和变更管理活动，是知识管理的重要内容。 概述-偏差管理与质质量风险风险 管理 质质量风险风险 管理偏差管理中，希望达到利益、风险 和资源之间的平衡，因此需要 运用风险 管理方法与工具。在进行风险评 估时，准确、健全的数据信息决定了输出的质量。 不确定性往往是因未能全面了解工艺和工艺的变异性而造成的，在 制药科学、产品及工艺理解上的知识缺陷是风险评 估中不确定性 的典型来源。 概述-偏差管理的意义义 改善内部管理符合法规要求制药企业中排名第一的GMP问题2011年US FDA针对药针对药 企的警告
5、信分类类概述-偏差管理常见见缺陷 未调查出根本原因;主观/错误地确定根本原因；调查缺乏逻辑性和系统性；未能有效记录调查过 程；支持判断及结论的数据不充分或不合理;不是所有的相关部门都参与调查；完成时限不符合流程要求;“操作工再培训”作为改进措施过于频繁;未针对根本原因制订改进措施; 未切实跟踪改进措施的完成情况，并评估其有效性；“计划内偏差”评估不周全，处理措施不完善。 偏差识别识别 及分类类 如何确保偏差被及时识别时识别 并报报告？就偏差管理的意义达成共识制订清晰、明确的标准确保标准为员 工所了解、掌握高效、务实 的偏差管理流程 Confidential 2012 HEC偏差识别识别 及分类
6、类-分类类根据其性质质、范围围、对产对产 品质质量潜在影响的程度：重要偏差次要偏差质质量管理部门门基于偏差调查结 果进行偏差分类。偏差识别识别 及分类类-分类类 根据偏差事件所属系统统：生产系统偏差包装与贴签 系统偏差物料/产品系统偏差设施设备 系统偏差QC系统偏差QA系统偏差 偏差识别识别 及分类类-偏差示例 生产产系统统偏差：配料差错（数量、顺序）工艺参数控制结果超标收率、物料平衡超标产品（中间产 品）可能被污染在已过清场有效期的操作间组织 生产 偏差识别识别 及分类类-偏差示例 包装与贴签贴签 系统统偏差：印刷包材数量不平衡使用了非现行版本的印刷包材包装过程打印信息错误包装质量在中间控制
7、中确定为不符合要求正在包装的产品中混入了其他产品或同一产品的其他批次 偏差识别识别 及分类类-偏差示例 物料/产产品系统统偏差：物料发放无故未遵循先进先出、近效期先出的原则错误发 放了已过贮 存期或有效期的物料/产品物料/产品的贮存条件超出规定要求物料/产品的入库数、发放数、库存数不能平衡物料/产品状态标识错误物料/产品贮运过程包装破损 偏差识别识别 及分类类-偏差示例 设设施设备设备 系统统偏差：设施设备 运行中发生故障公用系统运行参数超出规定标准洁净 厂房、水系统未按规定周期消毒生产线 上正在运行的关键仪 表超出校验有效期设备 确认参数范围未覆盖实际 运行参数范围未正常执行设备预 防性维护
8、计 划 偏差识别识别 及分类类-偏差示例 QC系统统偏差：检验仪 器未按规定程序实施确认试验 室环境条件超出规定要求实际检验 操作与检验规 程不符检验结 果异常或超趋势稳定性试验 温湿度超出规定限度未按时开展稳定性样品检测 偏差识别识别 及分类类-偏差示例 QA系统统偏差：错误 地放行了来自于非合格供应商的物料QA签发 的设备 确认标签 上信息错误未正确识别变 更并引入变更控制批准了不符合注册标准的产品质量标准未按时完成产品质量回顾分析未完成某产品的持续稳 定性考察计划 偏差调查调查 -偏差调查调查 流程 偏差调查调查 -偏差调查调查 流程 偏差调查调查 -基本的分析流程 偏差调查调查 -原因
9、分析工具 n5个为什么 - 5 Whys n因果图图（鱼鱼骨图图）- Cause & Effect Diagram (Fishbone) 用于整理和展开关于某个问题 的根本原因的各种假设之间的相互关系。n柏拉图图 - Pareto Chart 将影响因素划分优先次序、区分“关键的少数”和“有用的多数”。n散布图图- Scatter Diagram 用来确定两变量之间是否存在可能为因果关系的关联关系。n故障模式与影响分析Failure Modes and Effective Analysis ( FMEA) 用以识别产 品在设计 、生产过 程中可能的失败的分步骤实 施的方法。 偏差调查调查 -案
10、例 偏差概述：某口服片剂成品脆碎度检查时 ，其减失重量0.56%，接近内控标准上限（0.60%）。应应急处处理措施：不需要偏差调查调查 ：Step 1：风险识别Step 2：风险 分析Step 3：风险评 价Step 4：后续调查 安排 偏差调查调查 -案例1 Step 1：风险识别风险识别样品跌落人员员仪仪器物料料环环境转速准确性方法样品保存样品包装分析室湿度圆筒的角度时 间左右轮安装样品转移计时准确性天平准确性上岗资格震 动称量数据记录减失重量OOT偏差调查调查 -案例1 Step 2：风险风险 分析偏差调查调查 -案例1 Step 3：风险评风险评 价风险风险 （R）=严严重性（S）可能
11、性（P）偏差调查调查 -案例1 Step 3：风险评风险评 价偏差调查调查 -案例2 XXXX类类制剂剂有关物质质偏差调查调查第一阶段调查 安排第二阶段调查 安排第二阶段调查结 果偏差评估 偏差调查调查 -调查调查 安排 调查调查 安排表偏差调查调查 -意义义 确定偏差对产 品质量的影响，为偏差对象处理措施的制订提供前提，并保证偏差被准确分类（重大、次要）界定根本原因，确保CAPA有“的”放矢重视影响范围调查偏差调查 不成功的主要原因：偏差处处理 实质实质 -风险风险 控制纠正(Correction)：为消除已发现 的不符合所采取的措施，即对偏差对象的处理。纠正措施 (Corrective A
12、ction)：为消除已发现 的不符合或其他不期望情形的原因所采取的措施。预防措施(Preventive Action) ：为消除潜在的不符合或其他潜在不期望情形的原因所采取的措施。 偏差处处理 并非所有偏差都需要制订CAPA，对于情节轻 微、偶然出现的偏差，可以只实施纠正。但影响面广、质量危害大、重复出现的偏差，必须基于根源纠正措施和预防措施予以改进。 偏差处处理-案例1 事件概述： 某API中间体后处理过程需调节 pH值至酸性（3.54），但实际调节至pH为3。调查结调查结 果： a)根本原因：酸液计量装置液位管堵塞，读数与实际 加入量不一致，导致调酸过头 。b)次要原因：现行工艺控制要求酸
13、液加量至500L后增加pH中控频次,当液位显示故障时，无法及时实 施中控，pH值控制失败的风险 大大增加。 偏差处处理-案例1 纠纠正： 该批料液及时离心，所得中间产 品加测酸降解杂质 ，后续生产过 程不得与其他批次混合，成品与正常批开展质量等同性评估。CAPA：修改计量罐液位管清洗周期；完善pH调节过 程中控频次要求；对其他API生产中类似的加料计量系统及工艺控制要求进行风险评价，必要时作类似改进。 偏差处处理-案例2 事件概述：片剂B使用以乙醇为溶剂的粘合剂进行制粒，监测干颗粒残留乙醇量，发现残留值为0.58%（标准：不得过0.5%）。调查结调查结 果： 根本原因：干燥过程中，干燥设备出风
14、阀开启不到位，影响溶剂挥发 。 纠纠正： 该批半成品（颗粒）返工干燥； CAPA：对干燥设备出风阀进 行维修；缩短干燥设备出风阀的检查及维护周期；对所有干燥设备的排风系统进行检查，结合以往的设备回顾结果评价既定检查、维护周期的合理性，对不合理的周期进行调整。 偏差处处理-CAPA CAPA的审核、批准环节，应对建议措施的合理性进行评估 ：措施是否重点围绕根源制订 ，措施是否具有可操作性， 措施是否与法律法规或体系内其他规定相冲突 ，措施的实施是否存在引发其他不符合的风险。经批准的CAPA进入实施环节后，应跟踪其执行情况，确认既定措施是否按时、按要求落实。 若跟踪发现CAPA未按时完成，须查明其
15、原因，并再次评估既定措施的合理性，此时的合理性评估以可操作性评估为重点。 n经再次评估确认为不合理的CAPA，应重新制定。 偏差处处理-CAPA 在制定CAPA的同时，应制定CAPA有效性、充分性的评估方案，待实施完毕，根据既定的方案来评估措施是否达到了预期效果。 为避免评估的主观随意性，此评估应尽可能通过可量化的指标去实现。 认定CAPA有效、充分是CAPA关闭的必备前提，否则，应该重新制订改进措施，甚至重新组织原因调查。CAPA与变变更控制有时，CAPA会涉及到系统内某些硬件、软件的变化或调整，此时需要进行变更识别。 若界定为变更，则应引入到变更控制系统下开展相关的变更评估、计划、实施及跟踪确认、审批工作。 小结结 偏差识别识别 ：良好的沟通反馈渠道，确保及时、准确对潜在质量影响的敏锐度（基于初步质量评估）同步记录 偏差，确保生产/检验记录 、设备 日志等与偏差信息的一致性 偏差调查调查 ：多部门参与有组织地推进调查已有知识的运用和新知识的获取完整记录调查结 果科学、客观地分析评价追溯根源，分清主次 小结结 偏差处处理：基于调查结 果客观地评价并控制风险 ，决定处理措施客观评 价“纠正”的效果，控制好产品放行构建一个高效的改进跟踪机制，确保整改有效将偏差处理与技术优 化、管
