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1、河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师( 或指导小组) 的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名为单位河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应法律责任。研究生签名膨恕师签章：一级学院领导盖章：年0 月日二 “趣河北医科大学研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师
2、对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：、 导师签章吲 笠目录中文摘要1英文摘要4研究论文口腔鳞状细胞癌中e l F 4 E 表达的临床意义及预后的相关性分析前言8日舀8材料与方法9结果1 7附图2 0附表2 2讨论2 3结论2 6参考文献2 6综述e l F 4 E 与肿瘤研究进展2 8致谢36个人简历37中文摘要口腔鳞状细胞癌中eiF 4 E 表达的临床意义及预后的相关性分析摘要真核细胞翻译起始因子4 E ( E u k a r y o t i ct r a n s l a t i o ni n i t i a t i o nf a c t o r4 E ，e 4 E
3、) 是m R N A 翻译最有效的限速调节因子，对基因表达及蛋白质合成起始的调控作用有重要意义。最近研究发现，细胞内e I F 4 E 的正常表达与否可影响细胞的增殖和分化，是一种与多种肿瘤的发生、浸润、转移有关的原癌基因。e I F 4 E 在正常组织中呈低水平表达，当e I F 4 E 呈过表达时，可通过调控肿瘤相关m R N A ( 涉及原癌基因激活、细胞凋亡、血管形成、侵袭转移等) 翻译，使各种编码癌蛋白和促癌因子的m R N A 翻译增强，促进肿瘤的发生和演进。越来越多的研究显示，在许多人类恶性肿瘤( 如头颈部鳞癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胆管癌、结肠癌等) 中，已发现e I F
4、 4 E 存在过表达，并且与肿瘤浸润和转移相关。口腔鳞状细胞癌( o r a ls q u a m o u sc e l lc a r c i n o m a ，O S C C ) 是口腔最常见的一种上皮细胞恶性肿瘤，约占所有口腔恶性肿瘤的9 0 。与许多恶性肿瘤一样，O S C C 的发生与发展亦是受多种癌基因、细胞因子共同调节的结果。目前，对e I F 4 E 在O S C C 中的表达情况，以及其对o s c c 临床病理特征和预后有何影响的相关研究甚少。本实验通过转录和翻译方式，分别从分子和蛋白水平检测了O S C C 组织和癌旁正常粘膜组织中e I F 4 E 的表达情况，并通过分析
5、其与O S C C 患者临床病理特征和预后的关系，揭示了e I F 4 E在O S C C 组织表达的临床意义及预后的相关性，探讨了O S C C 的发生发展探索新的分子机制。目的：检测真核细胞翻译起始因子4 E ( e u k a r y o t i ci n i t i a t i o nf a c t o r4 E ， e I F 4 E ) 在口腔鳞状细胞癌( o r a ls q u a m o u sc e l lc a r c i n o m a ，O S C C ) 中的表达情况，分析其与O S C C 临床病理特征及预后的关系，探讨O S C C 中e I F 4 E表达的临
6、床意义及预后的相关性。方法：选取2 0 1 1 年1 月至2 0 1 1 年6 月河北医科大学第四医院手术切除的原发性O S C C 新鲜标本3 0 例，并同时取癌旁正常粘膜组织作为对照。从2 0 0 6 年 2 0 0 7 年在河北医科大学第四医院口腔科手术治疗的，有完整临床病理及随访资料的原发性O S C C 患者中，随机选取1 1 2 例患者的肿瘤中文摘要石蜡包埋组织，分别用R T - P C R 法和W e s t e m b l o t 法，检测3 0 例O S C C新鲜标本和3 0 例癌旁正常E l 腔粘膜组织标本中e l F 4 E 的表达情况；用免疫组化S P 法，检测1 1
7、 2 例O S C C 石蜡包埋组织和3 0 例癌旁正常口腔粘膜组织标本中e l F 4 E 的表达情况。所有数据应用s p s s l 3 0 统计软件进行统计分析，用L o g - R a n k 时序检验生存率差异，用C O X 比例风险模型进行多因素分析，探讨e l F 4 E 表达情况与O S C C 临床病理特征及预后的关系。结果：1R T - P C R 结果：e l F 4 Em R N A 在O S C C 组织和癌旁正常口腔粘膜中表达的相对光密度值( I D V ) 分别为：O 5 9 2 - + 0 1 2 0 和0 2 9 5 + 0 1 2 4 ，差异具有 统计学意义
8、( 氏O 0 5 ) 。高、中、低分化O S C C 中e l F 4 Em R N A 的表达量分别为：0 4 6 2 + 0 0 4 5 、0 5 8 3 + 0 0 2 4 和0 7 0 0 - J ：0 0 31 ，差异具有统计学意义( 尸 0 0 5 ) 。4L o g - R a n k 生存分析显示，e l F 4 E 蛋白低表达患者和高表达患者的5年生存率分别为6 3 9 和4 1 O ，二者存在显著统计学差异伊 5 2 5 记为1 分， 2 5 5 0 记为2 分， 5 0 记为3 分。将两项染色强度和阳性细胞率两项积分相加，O 分为阴性( _ ) ，1 2 分为弱阳性( +
9、 ) ，3 4 分为中等强度阳性一) ，5 “ - - 6 分为强阳性( 卅) 。根据e I F 4 E 蛋白表达程度分两组，高表达组为( + + 卅) ，低表达组为( 一+ ) 。3 统计学方法所有数据应用s p s s l 3 0 统计软件进行统计分析。计量资料数据用均数土 标准差( i 士s ) 表示，采用独立样本t 检验及完全随机资料的方差分析。计数资料的数据用构成比差异的比较采用卡方检验和S p e a r m a n 等级相关性分析。生存分析中生存时间按月计算；采用K a p l a n M e i e r 法计算生存率及描绘生存率曲线，L o g - R a n k 时序检验生存
10、率差异，C O X 比例风险模型进 行多因素分析。所有统计分析均以P O 0 5 ) ( T a b l e3 、4 ) 。4 分析e l F 4 E 蛋白表达与预后的关系1 1 2 例O S C C 患者总的5 年生存率为4 6 4 。经K a p l a n M e i e r 单因素回归生存率结果显示e l F 4 E 蛋白高表达组的生存率( 4 1 O ) 明显低于低表达组( 6 3 9 ) 的生存率，经L o g r a n k 检验，产5 6 5 4 ，P = 0 0 1 7 4 c m50 6 7 8 士0 0 3 21 7 8 20 18 70 4 6 2 - q ：0 0 4
11、 50 5140 6 0 4C l i n i c a ls t a g e sII IG e n d e rM a l eF e m a l eA g e s姜6 0 6 060 5 4 5 士0 0 5 90 6 0 0 士0 0 211 20 5 5 6 士0 0 3 20 6 1 3 4 - 0 0 2 890 6 5 4 士0 0 3 90 6 8 2 4 - 0 0 5 030 0 3 5 士0 0 2 91 7 1 60 1 8 8O 6 3 3 士0 0 3 10 9 7 60 4 1 92l0 5 6 8 士0 0 2 90 6 2 0 4 - 0 1 1290 6 4 3
12、士0 0 2 42 5 8 40 1 1 90 6 6 5 4 - 0 0 9 11 1 8 40 。2 8 61 10 6 0 6 4 - 0 0 3 60 6 5 5 士0 0 2 719O 5 8 2 土0 0 2 90 2 6 90 6 0 80 6 2 0 - 土0 0 2 70 7 6 20 3 9 0研究论文T a b l e 4T h ec o r r e l a t i o nb e t w e e ne l F 4 Ee x p r e s s i o na n dc l i n i c o p a t h o l o g i c a lc h a r a c t e r
13、i s t i c si nO S C Cb yI H C2 4研究论文讨论原癌基因的激活和抑癌基因的失活导致细胞增殖和功能调控的变化，从而引起肿瘤的发生和发展。e I F 4 E 基因在蛋白质的合成阶段起到“分子开关”的作用。研究显示，在正常情况下，e I F 4 E 基因低水平时，大多数拥有短5 非翻译区( U T R ) J t 具有“看家”功能的S t r o n gm R N A ，与含有长 5 - U T R 的W e a km R N A 相比，在翻译的竞争中处于优势，由此维持细胞功能。正常情况下，含长5 U T Rm R N A 的基因不被翻译，然而，如果e I F 4 E过度
14、表达，使其基因产物上调，可促使细胞恶性表型表达。e I F 4 E 的过度表达不仅能促进细胞的增殖反应，而且更能促进细胞的恶性转化，诱导肿瘤形成和发生转移【4 l 。在体外实验中，通过e I F 4 E 过度表达的病毒载体转染N I H 3T 3 、H e L a 细胞及克隆鼠胚胎成纤维组织细胞( C R E F ) 等细胞株，导致了细胞恶性转化【5 】。有研究表明，在人乳腺癌、宫内膜癌、甲状腺乳头状腺癌、食管癌、头颈鳞状细胞癌等肿瘤中发现e I F 4 E 的过度表达，并与恶性表型及预后明显相关【6 1 0 】。燕王翔等【l l 】研究显示，e I F 4 E 在舌癌中和舌癌前病变中呈高表达
15、，而在正常组织中不表达；程进强【1 2 1 研究发现1 2 1 腔鳞癌手术病理检查切缘阴性而e I F 4 E 蛋白表达阳性者的预后较差。为了探讨e I F 4 E 在O S C C 组织中的表达情况，本研究采用了R T - P C R 、W e s t e r n b l o t 和免疫组织化学3 种方法分别从转录和翻译两个水平检测了该基因的表达情况，并得到了一致的结果，进一步验证了e I F 4 E 基因在O S C C 组织中呈高表达状态，与国内外相关研究结果相似。本实验还进一步对e I F 4 Em R N A 和蛋白的表达情况与患者的临床病理特征及预后进行分析。研究发现，e I F 4 Em R N A 和蛋白的表达水平与O S C C 的分化程度
