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1、子宫内膜异位症与不孕症：子宫内膜异位症与不孕症： 风险与应对风险与应对ASRM年会，2016年10月19日Stacey Misser, Sc.D. 哈佛医学院妇产科和生殖生物学系 哈佛陈曾熙公共卫生学院流行病学系 波士顿儿童医院/伯明翰妇产医院 子宫内膜异位症波士顿中心1有效期至2016年12月 GON/2015/SL35V2子宫内膜异位症与不孕症子宫内膜异位症与不孕症美国每年有6-16%的夫妇罹 患不孕症在患有不孕症的女性中子宫 内膜异位症发病率达（20- 30%）子宫内膜异位症究竟是不孕 症的病因还是在不孕检查过 程中被意外发现共患病？Wheeler, 1989; Witz and Bur
2、ns, 2002; Barbieri and Misser, 2002; Tanahatoe et al., 2003; Missmer et al., 2004; Giudice and Kao, 2004; Giudice et al., 2010; Vercellini et al., 20142诊断检查诊断检查图19 ART新鲜周期（非捐赠卵/赠胚）患者的不孕症诊断*， 2010*由于四舍五入，总数不等于100%。感谢Leslie Farland提供图片卵巢储备减少, 12.10%卵巢储备减少, 12.10%排卵功能障碍, 6.90%排卵功能障碍, 6.90%输卵管因素, 7.30%输
3、卵管因素, 7.30%多因素，男方和女方因素,多因素，男方和女方因素, 18.10%18.10%多因素，仅女性因素,多因素，仅女性因素, 10.50%10.50%无法解释的原因, 13.90%无法解释的原因, 13.90%其他原因, 7.00%其他原因, 7.00%男方因素, 18.80%男方因素, 18.80%子宫因素, 1.30%子宫因素, 1.30%子宫内膜异位症, 4.00%子宫内膜异位症, 4.00%3ART治疗的地区分布治疗的地区分布图1 ART诊所在美国和波多黎各的分布，2010http:/www.cdc.gov/art/ART2010/PDFs/ART_2010_Nationa
4、l_Summary_Report.pdf2010年美国的ART诊所数474 2010年提交数据的ART诊所数443 2010年报告的ART周期数147,260* 2010年启动的ART周期获得的活产数47,090 2010年实施的ART周期分娩的胎儿数61,564 *注：该数字不包括4个评价一种新的治疗方法的周期（见图2，第6页）感谢Leslie Farland提供图片4护士健康研究护士健康研究II（NHSII）5对特定人群的不孕治疗情况调查护士健康研究护士健康研究II（NHSII）前瞻性队列研究前瞻性队列研究 116,608名女护士 1989年开始入组 最年轻者在入组时=25岁 随访时间25
5、年 每两年一次的问卷调查1989年启动的原始队列包括116,608名护士110,000名仍然保持联系 113,500名目前存活护士健康研究护士健康研究II67接受生育治疗：10036例 第一次治疗时间：37.74.3岁 首次治疗时BMI：25.45.9，36.9%的人超 重或肥胖( = 25.0) 家庭收入：较富裕经产妇：79.5% 月经周期大于40天：9.9% 周期不规律：16.3% 排卵的障碍：46.9% 男性因素：20.7% 内膜异位：19.4%8NHSII中接受辅助生殖治疗情况中接受辅助生殖治疗情况116,608名女护士中有10,036人人接受过至少一种不孕症治疗。10,036人中11
6、%接受IVF10,036人中73%只是接受氯米芬治疗Farland et al., Fertil Steril 20149获得获得ART治疗的差异性治疗的差异性接受ART治疗的女性往往：更富有更健康地域差异10NHSII的居民分布的居民分布11评估评估ART治疗中异位症患者的不孕治疗中异位症患者的不孕 风险或治疗反应的挑战：风险或治疗反应的挑战：只能获得那些前来接受ART治疗者的数据 （选择性偏移）可能高估子宫内膜异位症的患病率12不孕症的发病人数（n=4,612，7.89%）研究开始时间评估不孕症发病情况时间时间从护士健康研究II 队列中选取58,462名年龄40岁的绝经前护士，随访16年。
7、13手术确诊的子宫内膜异位与不孕症风险手术确诊的子宫内膜异位与不孕症风险从护士健康研究II 队列中选取58,462名年龄40岁的绝经前护士，随访16年。Prescott et al., 准备发表多变量比率比（95%CI）偶发不孕症43.532.521.510子宫内膜异位的患者相对子宫内膜异位的患者相对于无内异症的患者，不孕于无内异症的患者，不孕症发病率高约症发病率高约110%。14腹腔镜手术确诊的子宫内膜异位与不孕风险腹腔镜手术确诊的子宫内膜异位与不孕风险N=58,462名年龄40岁的绝经前期护士，随访16年）Prescott et al., 准备发表多变量发生率比RR（95%CI）偶发不孕偶
8、发不孕及合并不孕433.52.521.510.5015经腔镜手术确认子宫内膜经腔镜手术确认子宫内膜异位的患者相对于无内异异位的患者相对于无内异症的患者，不孕症发病率症的患者，不孕症发病率高约高约260%。然而，另一方面，然而，另一方面，NHSII人群：人群：83%手术确诊子宫内膜异位症的女性在40岁时是经产妇因此，只有部分亚组的子宫内膜异位症患者有不孕风险。挑战Farland et al., Fertil Steril 201416评估评估ART治疗中异位症患者的不孕风险治疗中异位症患者的不孕风险 或治疗反应的挑战：或治疗反应的挑战：只能获得那些前来接受ART治疗者的数据 （选择性偏移）可能高
9、估子宫内膜异位症的患病率无法甄别子宫内膜异位症的各种内在变异17大体表现大体表现轻度病变重度病变1819Giudice, NEJM 2010广泛粘连子宫粘连红色病灶充血子宫粘连粘连红色病灶 蓝绿色病灶卵巢卵巢子宫有异位子宫内膜的卵巢20图图1绝大多数子宫内膜异位症成人患者报告在20岁前出现症状。Nnoaham Endometriosis, quanlity of life and work. Fertil Steril 2011.不同募集中心的诊断推迟情况。其他类包括布宜诺斯艾利斯、华盛顿DC、三藩 市和帕罗奥图。公立医疗服务私人保险医疗服务诊断推迟（年）锡耶纳圣保罗波士顿牛津巴塞罗那坎佩斯罗
10、马伊巴丹鲁汶都柏林上海广州其他21评估评估ART治疗中异位症患者的不孕风治疗中异位症患者的不孕风 险或治疗反应的挑战：险或治疗反应的挑战：只能获得那些前来接受ART治疗者的数据（选择性偏倚）可能高估子宫内膜异位症的患病率无法甄别子宫内膜异位症的各种内在变异 rASRM分期、SPE/DIE/子宫腺肌症、发病年龄、发病后的时间、症状、治疗史（药物治疗和手术治疗）研究样本量小22标化数据/标本采集实验室模型的验证可靠的研究/试验项目设计不孕症的机制谁是风险人群？ 哪类子宫内膜异位症 导致不孕症？ 子宫内膜异位症对治 疗的反应如何？准确诊断靶向治疗预防23WERF EPHectEndometriosi
11、s Phenome and Biobanking Harmonisation Project 子宫内膜异位症症状和生物库协调项目Endometriosisfoundation.org/ephect24临床科学问题的大数据解决方案不用随机分析法（抽样调查），对所有数据进行分析处理大数据的5V特点（IBM）25大数据Volume 大量Velocity 高速Variety 多样Value价 值Veracity 真实EPHect的使命：通过发表共识和相互协作，促进大型，多中心，纵向流行病学研究，从而帮助挖掘子宫内内膜异位症在病因学/生物标记物/治疗领域的可靠临床证据。26EPHect的行动：手术和临床
12、数据采集标准化统一液体和组织标本采集的SOP1.手术（Becker, Fertil Steril. 2014）2.临床（Vitonis, Fertil Steril. 2014）3.体液（Rahmioglu, Fertil Steril. 2014）4.组织（Fassbender, Fertil Steril. 2014）27以往的手术分级在的问题以往的手术分级在的问题RAFS评分系统： 与疼痛、不孕症状不相关 缺乏系统性、前瞻性研究证实其与治疗反应和预 后有关 只是反映了当下的病变情况，不能反映患者这一 生中的变化情况28标本留存问题标本留存问题缺乏足够的与患者症状信息和手术所见相匹配的 生
13、物学标本在数据收集和手术规范等方面缺乏一致性样本量小需要制定标准化的流程以便收集信息和标准29WERF16个国家，34个临床或学术机构，3个 合作实验室任务：就建立标准化的子宫内膜异位症 手术数据、标本采集方法达成共识，开 展大规模的全球性合作30311. 1. 手术（手术（Becker, Becker, FertilFertil SterilSteril. 2014. 2014）EPHect手术数据采集表手术数据采集表时标准手术表格（EPHect SSF） 尽可能详尽提供内异症相关信息详尽的临床信息月经周期 激素治疗情况 既往内异症手术史 术前影像学表现术中所见术式 手术时长 病灶准确部位、
14、颜色，尤其是内 异症囊肿和结节大小 术后残留病灶大小 其他病变：肌瘤、盆腔粘连等 手术并发症 Pilot研究发现，术者经过很短的学习时间 后，可以在1-3分钟内完成这份表格关腹时有 残留病灶手术操作 步骤既往影像学检查术中并发症观察到的 病理学改变DIE（深部浸润型（深部浸润型EM）-部位部位SPE(特异型)和粘连 部位、数量和表现子宫腺肌瘤、子宫内膜异位结节 部位和大小32331. 1. 手术（手术（Becker, Becker, FertilFertil SterilSteril. 2014. 2014）EPHect手术数据采集表手术数据采集表时最低要求手术表格（EPHect MSF）仅包
15、括最基本、最关键的信息，适用于没有研究背景 的中心，或用于时间有限的情形同样分为临床信息和术中所见两部分，但内容更为精 简，获取的信息也不如SSF详尽341. 1. 手术（手术（Becker, Fertil Steril. 2014Becker, Fertil Steril. 2014）术中录像与拍照术中录像与拍照时应近距离、全面详尽地探查腹膜、道格 拉斯窝、卵巢等部位，以便对整个盆腔 内的内膜异位病灶做出尽可能详细i的描 述条件允许时录像强烈推荐术中常规拍照351. 1. 手术（手术（Becker, Fertil Steril. 2014Becker, Fertil Steril. 2014
16、）子宫内膜异位相关的腔镜手术中样本的获取子宫内膜异位相关的腔镜手术中样本的获取如重点在腹腔内取样如重点在腹腔内取样腹腔镜 开始吸走组织 液和灌洗+/- 宫腔镜子宫内膜 瘤和/或 浸润深处 组织取样获取腹膜 缺损处、 粘连处和 正常对照 处的组织脂肪 取样子宫内 组织取 样+/- 腹腔镜如重点在宫腔内取样如重点在宫腔内取样麻醉子宫内膜 冲洗+/- 宫腔镜子宫内膜 刷洗子宫内膜 取样+/- 腹腔镜时间时间标本留取注意事项标本留取注意事项尽早采集标本：避免麻醉药物和其他一些混 杂因素的影响取样顺序：取决于研究问题 腹腔内取样：先进行腹腔镜操作以免污染。如必 须先进行宫腔镜手术，应在SSF上标明。 取腹腔内液体：先留取腹腔冲洗液以免污染 取样时，腹腔内二氧化碳的浓度、温度和有无气 体加湿装置的存在，都应在SSF上标明36标本留取注意事项标本留取注意事项宫腔内取样： 放置器械前取内膜标本 距前次
