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1、喹诺酮类抗菌药物喹诺酮类抗菌药物崔学艳崔学艳千佛山医院药学部千佛山医院药学部2/79发展历史发展历史发展历史发展历史萘啶酸萘啶酸吡哌酸吡哌酸疗效差、耐药性强疗效差、耐药性强泌尿道、肠道感染泌尿道、肠道感染氟喹诺酮类氟喹诺酮类 （沙星类）（沙星类）口服有效、副作用口服有效、副作用 小耐药性相对较弱小耐药性相对较弱广谱广谱6060年代末年代末- -7070年代年代8080年代年代新氟喹新氟喹 诺酮类诺酮类9090年代末年代末更广谱更广谱19621962年年副作用更小副作用更小 抗厌氧菌强抗厌氧菌强3/79作用机制作用机制 抑制细菌抑制细菌DNADNA回旋酶回旋酶( (对对G G- -菌菌) )和和
2、 拓扑异构酶拓扑异构酶(对对G G+ +菌菌),),干扰细菌干扰细菌DNADNA复制，杀灭细菌。复制，杀灭细菌。DNADNA回旋酶回旋酶对于细菌的复制、转录和修复起决定性对于细菌的复制、转录和修复起决定性作用作用拓扑异构酶拓扑异构酶在细菌细胞壁分裂过程中对染色体的在细菌细胞壁分裂过程中对染色体的分裂起关键作用分裂起关键作用4/79DNADNA回旋酶的作用回旋酶的作用 DNADNA复制、转录、重组与修复均要求复制、转录、重组与修复均要求DNADNA为为负超螺旋状负超螺旋状 在在DNADNA复制和转录时复制和转录时, ,负超螺旋结构必须先解旋，导致负超螺旋结构必须先解旋，导致 正超螺旋状正超螺旋状
3、DNADNA形成。形成。DNADNA回旋酶的功能回旋酶的功能在于在于使正超螺使正超螺 旋状旋状DNADNA恢复负超螺旋结构。恢复负超螺旋结构。 细菌细菌DNADNA回旋酶由四个亚基，即两个回旋酶由四个亚基，即两个A A和两个和两个B B聚体组成，聚体组成，A A亚基由亚基由基因基因gyrAgyrA控制，控制，B B亚基由亚基由基因基因gyrBgyrB控制控制5/79DNADNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点回旋酶与喹诺酮类作用靶点DNADNA回旋酶回旋酶切断后侧双链切断后侧双链在前侧封闭切口在前侧封闭切口Quinolones ()()正超螺旋正超螺旋DNADNA负超螺旋负超螺旋DNADNA喹诺酮类抑
4、制喹诺酮类抑制 DNA DNA 回旋酶回旋酶切口活性切口活性与与封口活性封口活性。G G- -菌菌6/79拓扑异构酶拓扑异构酶的作用的作用拓扑异构酶拓扑异构酶( (topoisomease)topoisomease)( (四聚体四聚体C C2 2E E2 2) )为解链酶，可为解链酶，可在在 DNA DNA 复制时将环连的子代复制时将环连的子代DNADNA解环解环拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV解环链解环链G G+ +菌菌7/79作用机制作用机制拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV解环链解环链Quinolones 喹诺酮类喹诺酮类抑制抑制拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV的解环连活性的解环连活性 阻碍细菌阻碍细
5、菌DNADNA复制复制细菌死亡。细菌死亡。()8/79构效关系构效关系基本母核基本母核4 4- -喹诺酮喹诺酮BA87654321YXNR7COOHR1R6OR5R89/79构效关系构效关系BA87654321YXNR7COOHR1R6OR5R83 3位位COOHCOOH和和4 4位位C=OC=O为活性必需为活性必需是药物是药物与与DNADNA螺螺旋酶结合旋酶结合部位，部位，为抗为抗 菌活性不可缺少的部分，不可改变。菌活性不可缺少的部分，不可改变。但但羧基和酮羰基极羧基和酮羰基极易和金属离子形成络合物易和金属离子形成络合物，不仅降低了药物的，不仅降低了药物的 抗菌活性，同时也使体内金属离子抗菌
6、活性，同时也使体内金属离子（微量元素）（微量元素）流失，可引起缺流失，可引起缺 钙钙、缺锌、缺铁等、缺锌、缺铁等副作用副作用。A A环的环的2 2位上不可有取代位上不可有取代, ,否则活性减弱或消失否则活性减弱或消失。10/79构效关系构效关系BA87654321YXNR7COOHR1R6OR5R8 7 7位侧链的引入可扩大活性和抗菌谱。对抗菌活性及抗位侧链的引入可扩大活性和抗菌谱。对抗菌活性及抗菌谱贡献的大小以菌谱贡献的大小以哌嗪基哌嗪基最好。最好。 当当7 7位位取代基体积增大取代基体积增大时，药物作用的时，药物作用的半衰期延长半衰期延长。11/79构效关系构效关系BA87654321YX
7、NR7COOHR1R6OR5R86 6位位F F原子原子取代最佳取代最佳，一般不作改变，可使药物，一般不作改变，可使药物具具有良好的抗革兰氏阳性菌活性有良好的抗革兰氏阳性菌活性，产生广，产生广谱谱抗菌作用抗菌作用12/79构效关系构效关系BA87654321YXNR7COOHR1R6OR5R8 5 5位上位上- -NHNH2 2取代抗取代抗革兰氏阴性革兰氏阴性菌菌活性增强：如司活性增强：如司 帕沙星；帕沙星； 5 5位上位上- -CHCH3 3取代抗取代抗革兰氏阳性革兰氏阳性菌菌活性增强活性增强：如妥：如妥 美沙星、替马沙星、格帕沙星美沙星、替马沙星、格帕沙星13/79构效关系构效关系BA87
8、654321YXNR7COOHR1R6OR5R8 1 1位上位上环丙基环丙基取代抗菌活性增强（强于取代抗菌活性增强（强于脂肪烃基脂肪烃基）若以若以2.42.4二氟苯基取代二氟苯基取代，可增加抗厌氧菌可增加抗厌氧菌的的活性活性 1 1位位取代基体积越大取代基体积越大, ,可越好地降低药物的最小抑菌可越好地降低药物的最小抑菌浓度浓度14/79构效关系构效关系BA87654321YXNR7COOHR1R6OR5R88 8位上引入位上引入ClCl、F F、OCHOCH3 3，可降低最小抑菌浓度，可降低最小抑菌浓度，以，以F F原子作用最佳。原子作用最佳。但但8 8位上位上F F原子原子取代可产生光毒性
9、。取代可产生光毒性。8 8位上引入位上引入OCH3OCH3还还可增加药物抗厌氧菌活性可增加药物抗厌氧菌活性( (莫西沙星）莫西沙星）若若8 8位位C C变成变成N N原子原子, ,抗抗革兰氏阳性革兰氏阳性菌菌作用增强作用增强、还可增加还可增加抗厌氧菌抗厌氧菌活活 性性、生物利用度、生物利用度提高提高。15/79构效关系构效关系BA87654321YXNR7COOHR1R6OR5R8当当1 1位和位和8 8位间形成环状化合物时，位间形成环状化合物时，会产生一个会产生一个手性碳原子手性碳原子，有两，有两个对映异构体，个对映异构体，其中以其中以S S型型异构体异构体活性活性最强。最强。如氧氟沙星和左
10、氧氟沙星，以左氧氟沙星如氧氟沙星和左氧氟沙星，以左氧氟沙星（S S型型异构体异构体）活性）活性最强。最强。16/79共同特性共同特性 抗菌谱广抗菌谱广，尤其对需氧，尤其对需氧G G- -杆菌杆菌( (包括铜绿假单胞菌包括铜绿假单胞菌) )强强大杀菌作用。浓度依赖性抗生素，大杀菌作用。浓度依赖性抗生素，PAEPAE强大。强大。 体内过程体内过程：口服吸收良好，体内分布广，组织中药物：口服吸收良好，体内分布广，组织中药物浓度高，尿中浓度尤其高。血浆半衰期长。浓度高，尿中浓度尤其高。血浆半衰期长。 临床应用临床应用: :主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、肠道
11、、骨、关节、皮肤、软组织及腹腔感染。肠道、骨、关节、皮肤、软组织及腹腔感染。 不良反应少不良反应少，耐受性良好。，耐受性良好。不需要皮试不需要皮试。 禁忌症禁忌症：不宜常规用于不宜常规用于 血浓，脑脊液、骨血浓，脑脊液、骨 组织、前列腺液中浓度组织、前列腺液中浓度 血浓。血浓。3.3.代谢与排泄：代谢与排泄：培氟培氟- -主要肝代谢、胆汁排泄；主要肝代谢、胆汁排泄；氧氟氧氟- -、左氧氟、左氧氟- -、洛美、洛美- -、氟罗、氟罗- -70% 70% 原形肾排；原形肾排；其他药物肝肾清除均很重要。其他药物肝肾清除均很重要。56/79第三代第三代共性共性临床应用临床应用1.1.泌尿生殖道感染泌尿
12、生殖道感染: : 尿路感染、慢性细菌性前列腺炎：肠杆菌科（参照药尿路感染、慢性细菌性前列腺炎：肠杆菌科（参照药 敏）；敏）； 淋菌性淋菌性尿道炎、盆腔炎、宫颈炎等尿道炎、盆腔炎、宫颈炎等不推荐用不推荐用，非淋性，非淋性 （衣原体）左氧氟作为阿奇替代；（衣原体）左氧氟作为阿奇替代；2.2.呼吸系统感染：呼吸系统感染：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫 拉菌、肺炎支原体和肺炎衣原体等均敏感，可选拉菌、肺炎支原体和肺炎衣原体等均敏感，可选呼吸呼吸 喹诺酮类（左氧氟）喹诺酮类（左氧氟）57/79第三代第三代共性共性3.3.肠道感染及伤寒：肠道感染及伤寒：福氏志贺菌耐药率高
13、，据药敏；伤福氏志贺菌耐药率高，据药敏；伤寒敏感寒敏感4.4.皮肤和软组织、骨和关节感染：甲氧西林敏感金葡菌、皮肤和软组织、骨和关节感染：甲氧西林敏感金葡菌、化脓性链球菌；化脓性链球菌；MRSAMRSA外可用外可用5.5.腹腔感染：腹腔感染：多为大肠埃希菌和脆弱拟杆菌等厌氧菌混多为大肠埃希菌和脆弱拟杆菌等厌氧菌混合感染，经验治疗合感染，经验治疗不宜首选不宜首选。58/79诺氟沙星诺氟沙星第一个用于临床第一个用于临床的氟喹诺酮类药物的氟喹诺酮类药物药代：药代：口服口服F F较低较低（50%)50%)，广泛分布于组织中，但，广泛分布于组织中，但未未 见于中枢神经系统见于中枢神经系统，t t1/21
14、/22.54h2.54h，肝肾双通道排泄肝肾双通道排泄，2626 % %32%32%以原形和小于以原形和小于10%10%以代谢物形式自尿中排出，以代谢物形式自尿中排出， 自胆汁和（或）粪便排出占自胆汁和（或）粪便排出占28%28%30%30%59/79诺氟沙星诺氟沙星 临床应用：临床应用：敏感菌所致的下尿路感染和肠道感染。敏感菌所致的下尿路感染和肠道感染。大大多数厌氧菌对其耐药多数厌氧菌对其耐药，对衣原体、支原体、军团菌、对衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌分枝杆菌无效。无效。 用法用量用法用量：空服口服。：空服口服。60/79培氟沙星培氟沙星 药代：药代：口服口服F F为为9090- -100
15、%100%，t t1/21/2较长，约为较长，约为101013h13h。通通过炎症脑膜进入脑脊液中，脑脊液中浓度约为血药浓过炎症脑膜进入脑脊液中，脑脊液中浓度约为血药浓度的度的60% 60% 左右左右。主要。主要在肝内代谢在肝内代谢，主要代谢产物为，主要代谢产物为N N- -去甲基物和去甲基物和N N- -氧化代谢物，其中氧化代谢物，其中N N- -去甲基物去甲基物同培氟沙同培氟沙星具有同样的体外抗菌作用，约星具有同样的体外抗菌作用，约60%60%自肾排泄。自肾排泄。61/79培氟沙星培氟沙星 临床应用：临床应用：肠杆菌科的大部分细菌有效，对铜绿假单肠杆菌科的大部分细菌有效，对铜绿假单胞菌和金
16、黄色葡萄球菌也有一定的抗菌作用。对肺炎胞菌和金黄色葡萄球菌也有一定的抗菌作用。对肺炎球菌、各组链球菌和肠球菌仅具轻度作用。此外球菌、各组链球菌和肠球菌仅具轻度作用。此外对麻对麻风杆菌也有抗菌活性风杆菌也有抗菌活性。 用法用量：用法用量：0.20.2- -0.4g0.4g， bidbid，口服或静滴，口服或静滴62/79环丙沙星环丙沙星第一个静脉给药的喹诺酮类第一个静脉给药的喹诺酮类药代：药代：口服口服F F为为4949- -70%70%。t t1/21/2为为4h4h。可在肝脏部分代谢，。可在肝脏部分代谢，代谢物仍具较弱的活性。以原形经代谢物仍具较弱的活性。以原形经肾肾排出给药量的排出给药量的4040% %50%50%，以代谢物形式排出约，以代谢物形式排出约15%15%。亦有一部分药物。亦有一部分药物经胆汁和粪便排泄。经胆汁和粪便排泄。63/79环丙沙星环丙沙星 临床应用：临床应用：体外抗菌活性最强
