阿托伐他汀的专利保护现状分析

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1、2011年第10期44中国发明与专利CHINA INVENTION & PATENT 统计分析 Statistics & Analysis他汀类药物是近二十几年开发的羟基甲基戊二酰辅酶 A（HMG2CoA）还原酶抑制剂，是冠心病、高血压及脑血管病的一二级预防药物。阿托伐他汀（atorvastatin）作为一种新型的人工合成降脂药， 可降低血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C） ，并影响机体炎症反应、血管内皮功能、血栓形成等病理生理过程，在延缓动脉粥样硬化进展、减少急性心脑血管事件的发生方面发挥着重要作用。20 世纪 90 年代以来，他汀类药物的年销售额都以 20% 的年平均增长率高速增

2、长。1997 年仅美国市场上他汀类药物的销售额就达 12 亿美元，特别是美国辉瑞公司 1997 年投放市场的阿托伐他汀（商品名为立普妥） ，每天仅口服一次，单一用药即可调节多种血脂，临床验证该药的疗效明显优于其他他汀类药物，因而一上市就显示出良好的发展势头，上市仅一年多就占据了他汀类药物 30% 的市场份额，引起了全球医药界的广泛关注，在“他汀时代”发挥了巨大作用。近几年来辉瑞的阿托伐他汀销售额快速增长，2004 年销售额为 121 亿美元， 2008 年达到 136 亿美元（数据来源 ： IMS 公司） 。立普妥已经成为单药销售世界冠军。市场总是与其背后的技术垄断密切相关。通过分析阿托伐他汀

3、这一承前启后的重磅产品的专利技术现阿托伐他汀的专利保护现状分析我国药企需要关注专利技术市场，了解跨国公司的专利申请经验，为今后研制出自 己的基础产品并构建合理的专利网络蓄积力量 卞志家 张 辉 周 静 彭晓琦 刘文霞 朱 宁状，不仅有助于认识他汀类药物市场，更有助于了解其背后的技术市场。涉及阿托伐他汀的专利申请现状 1检索数据库与统计方法利用 STN（国际联机检索系统）数据库检索全球专利数据，CNPAT（中国专利文献检索系统）检索中国专利数据，并利用 STN 提供的 ANALYZE 分析分类号（IPC、FI/FT、UC）分类、职能符（ROLE） 、控制词（CT） 、发明名称（TI） 、申请人（

4、PA）等，以及 Excel 中的 COUNT、COUNTIF 函数统计分析数据，如利用 COUNT 可以计算单元格区域或数字数组中数字字段的输入项个数，利用 COUNTIF 可以计算区域中满足给定条件的单元格的个数。2全球总体情况概览（1）申请概况图1 涉及阿托伐他汀的全球专利申请概况2011年第10期45中国发明与专利CHINA INVENTION & PATENT 统计分析 Statistics & Analysis国内申请人从 2000 年才开始陆续申请相关专利，第一个国内申请人是中国科学院上海有机化学研究所、中国科学院有机合成工程研究中心。此后三年时间内，也仅有由上海地区的申请人申请的

5、三件专利，分别涉及合成阿托伐他汀的方法，以及包括阿托伐他汀在内的他汀类药物的新剂型。（2）申请人国家 / 地区分布图2 涉及阿托伐他汀的专利申请的国家/地区分布涉及阿托伐他汀的专利申请，首个申请者为Warner-lambert公司， 其1986年申请的专利首次将阿托伐他汀以中间体化合物的形式记载在专利申请文件当中。在其后的 1986 至 1996 年间，全球范围内基本再没有相关的专利申请，而自 1997 年开始，全球的相关专利申请量呈现爆发式增长，到 2008 年时达到高峰，为 252 件。见图 1。（2）国家 / 地区 / 公司分布公司名称申请量（件）美国百时美施贵宝70美国默克59美国先灵

6、56美国辉瑞32特瓦29表1 申请量排名前五的公司从图 2 可以发现，从 1997 年开始，全球涉及阿托伐他汀的专利申请基本上是以 PCT 形式申请的，其次为美国专利。阿托伐他汀作为强效的调脂药，其全球的发展趋势可见一斑，而且无论是原研公司还是仿制公司，都参与了涉及阿托伐他汀的全球专利申请战略。各制药企业也积极参与研发，申请量排名前五的仍是全球制药业的巨头公司，具体情况见表 1。申请日申请号申请人1996年10月2日96198010沃尼尔朗伯公司1996年10月2日200510051723沃尼尔朗伯公司1996年7月16日96195631沃尼尔朗伯公司1996年7月3日96112170三共株式

7、会社1996年7月8日96195564沃尼尔朗伯公司1996年7月8日96195632沃尼尔朗伯公司1998年8月11日98808463辉瑞大药厂1998年8月11日03143092辉瑞大药厂1998年8月11日03143093辉瑞大药厂1999年10月29日99814403莱克制药与化学公司1999年9月17日99811073莱克制药与化学公司2000年10月17日00814458埃吉斯药物工厂2000年11月16日00818409特瓦制药工业有限公司表2 进入国内的PCT申请3国内总体情况概览（1）涉及阿托伐他汀的中国专利逐年申请与授权情况涉及阿托伐他汀的中国专利申请量不多（见图 3） ，

8、共 180 多件，仅占全球相关专利申请量的 10% 左右，且初次申请时间在 1996 年，前四年时间内的申请均为国外进入中国的 PCT 专利申请（见表 2） 。图3 涉及阿托伐他汀的中国专利申请与授权情况图4 涉及阿托伐他汀的中国专利申请人国家/地区分布2011年第10期46中国发明与专利CHINA INVENTION & PATENT 统计分析 Statistics & Analysis图 4 虽然从整体上反映出国内申请占主要地位，但是，在市场发展的主要期间 1996 2005 年，涉及阿托伐他汀的国内专利申请只占该期间相关中国专利申请总量的 16%，而这期间进入中国国家阶段的相关PCT 申

9、请却占到了 84%。这表明国内制药行业对于阿托伐他汀缺乏敏锐的市场分析能力。这期间进入中国国家阶段的相关美国专利申请占到了相关中国专利申请总量的 33.33%。（4）IPC 分布涉及阿托伐他汀的中国专利申请分类号主要集中在 C07D207 与 A61K31 中，分别占 33% 及 30%，有关剂型的 A61K9 占 8%。见图 7。这一状况还可以通过下面的技术主题分析略见一斑。阿托伐他汀基本专利的保护状况 阿托伐他汀的基本专利涉及以下两个公司 ：Warner-lambert和Pfizer。 Warner-lambert于1985年8 月成功地合成了阿托伐他汀，后续进行的临床试验显示其具有优良的

10、降脂活性。为了进行市场推广，Warner-lambert与当时第五大制药公司Pfizer合作， 两家公司于 1996 年达成共同销售立普妥的协议。2000年Pfizer以900亿美元收购Warner-lambert， 至此两家公司合并。随着阿托伐他汀临床的良好疗效反馈，阿托伐他汀成为有史以来最畅销的药品。1美国原研公司的基本专利分析专利药公司一旦专利过期，失去了对药物的市场垄断权，美国食品药品监督管理局（FDA）就会批准图5 涉及阿托伐他汀的中国专利申请国内申请人地区分布涉及阿托伐他汀的中国专利申请国内申请人地区分布见图 5。国内各地区的申请呈均衡态势，并未体现出地区优势，但从占 27% 的北

11、京与占 14% 的上海、占 11% 的浙江来看，这三个省市都是较早申请阿托伐他汀相关专利的地区，对该项技术的发展具有明显的推动作用。（3）申请人的性质从图 6 可以看出，无论是国内申请还是 PCT 进入中国国家阶段的申请，均是以公 司的申请为主。图6 涉及阿托伐他汀的中国专利申请国内申请人性质分布图7 涉及阿托伐他汀的中国专利申请IPC分布2011年第10期47中国发明与专利CHINA INVENTION & PATENT 统计分析 Statistics & Analysis通用名药上市。当很多的通用名药进入市场后，价格通常会降到品牌药的 20% 左右。专利药公司为了尽可能获得市场垄断权，会利

12、用现有法律法规延长专利期。下面通过 FDA 的网站下载橙皮书记载的专利来确定专利药公司的基本专利，从中分析专利药公司的专利保护策略，见表 3。要涉及在阿托伐他汀钙组合物中加入碳酸钙可以有效提高组合物的稳定性。晶型专利 US5969156C1 的权利要求书中要求保护阿托伐他汀钙、和结晶，以及阿托伐他汀钙结晶的三水合物，此专利进入中国，成为 Pfizer 公司保护其产品的主要专利之一。由上述基本专利的内容可以看出，专利药公司通过中间体专利、化合物专利、组合物专利和晶型专利等多层次多方位的专利对其产品进行保护。2中国国内的基本专利分析（1）基本专利中国国内分布从美国橙皮书专利的保护内容来看，主要保护

13、阿托伐他汀中间体、化合物、组合物和晶型，但US4681893 和 US5273995 在中国无同族专利， 而晶型专利 US5969156 通过 PCT 方式进入中国， 在国内原研公司没有化合物专利保护。因此，国内外药企重点申请一系列阿托伐他汀晶型专利，通过下表可以进一步反映出晶型专利状况。（2）基本专利在中国的保护从表 4 可知，在 2005 年以前晶型专利主要有三个申请人 ： 沃尼尔朗伯、特瓦制药和兰贝克赛，其中沃尼尔朗伯即为 Warner-lambert 的中文译名； 特瓦制药为以色列的跨国制药企业，致力于非专利药品、专利品牌药品和活性药物成分的研究开发、生产和推广 ； 兰贝克赛为印度的最

14、大跨国制药公司。由此可见，各大制药公司对中国市场非常重视。2005 年以后国内制药企业开始申请晶型专利，主要有新东港、石药集团等。沃尼尔朗伯 1996 年申请三项专利，主要涉及阿托伐他汀钙、结晶以及结晶的三水合物，以及相应的组合物及制备方法。特瓦制药 2000 年和 2001年申请三件晶型专利，主要涉及阿托伐他汀钙的多晶型、阿托伐他汀半钙型和型晶型以及制备这些晶型的方法和含有这些晶型的药物组合物。印度兰贝克赛的专利申请涉及非晶型阿托伐他汀钙的制备方法。印度雷迪实验室的专利申请涉及阿托伐他汀钙晶型。总结与建议 由上面的分析可知，国外公司申请了大量晶型专利，主要涉及阿托伐他汀钙、和等晶型，包序 号

15、专利号专利过期时间专利涉及 主要内容1US46818932009年9月24日 中间体专利 US4681893*PED2010年3月24日2US52739952010年12月28日 化合物专利 5273995*PED2011年6月28日3US56861042014年11月11日 组合物专利 5686104*PED2015年5月11日4US59691562016年7月8日 晶型专利 5969156*PED2017年1月8日5US61269712013年1月19日 组合物专利 6126971*PED2013年7月19日表3 FDA橙皮书专利列表其中，专利 US4681893 主要保护阿托伐他汀钙的主

16、要中间体，并公开了该中间体的制备方法，通过保护中间体进而保护阿托伐他汀钙。US4681893 的申请日为 1986 年 5 月 30 日，由于专利药品在行政审批过程中会损失专利期， 根据 35U.S.C156 条款（即 Hatch-Waxman）对此进行补偿，延长 1213 天专利期，因此该专利的有效期至 2009 年 9 月 24 日，并通过儿童用药的独占权法规再延长 6 个月， 最终有效期到 2010 年3 月 24 日。另一个化合物专利 US5273995A 公开了阿托伐他汀钙及其制备方法，但该化合物专利没有进入中国。组合物专利 US5686104A 和 US6126971A 为同族专利，涉及阿托伐他汀钙组合物及其制备方法，主*PED 解释： 1997 年 FDA 现代化法案 （FDAMA）中包含了儿童用药的独占权法规（The Pediatric Exclusivity Provision） ， 规定给予从事儿童用药研究的厂家六个月的市场独占权作为奖励，其间