《药品不良反应监测数据的分析、评价和利用》

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1、2012-11-112012年PSUR培训会议1药品不良反应监测数据药品不良反应监测数据 分析评价和利用分析评价和利用药品评价中心药品评价中心 国家药品不良反应监测中心国家药品不良反应监测中心冯红云冯红云2012年PSUR培训会议22012-11-122012年PSUR培训会议3主要内容主要内容 安全信号管理安全信号管理 案例分析案例分析 企业的权利企业的权利2012年PSUR培训会议4不能以新药注册的观念不能以新药注册的观念、方法和方法和 思路来开展药品安全性评价思路来开展药品安全性评价！2012-11-132012年PSUR培训会议5WHY 重点重点：安全性安全性 真实的用药环境真实的用药

2、环境上市后 重点重点：有效性有效性 去除干扰因素去除干扰因素上市前真正的了解药品真正的了解药品，必须进入真实的用药环境必须进入真实的用药环境2012年PSUR培训会议6真实世界研究真实世界研究 Real World StudyReal World Study2012-11-142012年PSUR培训会议7 “真实世界研究真实世界研究” 起源于实用性临床试验起源于实用性临床试验，属于属于 药物流行病学范畴药物流行病学范畴，是指在较大的样本量是指在较大的样本量（覆盖覆盖 具有代表性的更广大受试人群具有代表性的更广大受试人群）的基础上的基础上，根据根据 患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施患者的实

3、际病情和意愿非随机选择治疗措施，开开 展长期评价展长期评价，并注重有意义的结局治疗并注重有意义的结局治疗，以进一以进一 步评价干预措施的外部有效性和安全性步评价干预措施的外部有效性和安全性。 “真实世界研究真实世界研究”涵盖的范围较涵盖的范围较RCTRCT更广更广，除治疗除治疗 性研究之外性研究之外，还可用于诊断还可用于诊断、预后病因等方面的预后病因等方面的 研究研究。RWRRWR的目的旨在获得更符合临床实际的证据的目的旨在获得更符合临床实际的证据， 使研究结果更易转化到临床实践中使研究结果更易转化到临床实践中 。2012年PSUR培训会议8 吡唑类药物与异常睡眠行为吡唑类药物与异常睡眠行为

4、IIII型糖尿病患者使用阿利克仑发生中风和型糖尿病患者使用阿利克仑发生中风和 肾脏衰竭的风险肾脏衰竭的风险 他汀风波他汀风波 吡格列酮和膀胱癌吡格列酮和膀胱癌？ 肿瘤患者的实际存活期低于临床试验结果肿瘤患者的实际存活期低于临床试验结果真实世界比我们看到的更糟糕真实世界比我们看到的更糟糕2012-11-152012年PSUR培训会议9 米贝拉地尔是一种长效的非二氢吡啶类的米贝拉地尔是一种长效的非二氢吡啶类的 钙通道拮抗剂钙通道拮抗剂，它能同时阻滞它能同时阻滞T T型钙通道及型钙通道及 L L型钙通道型钙通道，用于治疗高血压和稳定性心绞用于治疗高血压和稳定性心绞 痛痛。 上市后发现该药与至少上市后

5、发现该药与至少25 25 种药物间存在相种药物间存在相 互作用互作用，导致潜在的致命不良反应导致潜在的致命不良反应。 上市一年后撤市上市一年后撤市。 可以看出可以看出：如果上市前研究不充分如果上市前研究不充分，药品药品 上市后的潜在风险就会增大上市后的潜在风险就会增大。米贝拉地尔的撤市米贝拉地尔的撤市2012年PSUR培训会议10安全信号管理安全信号管理2012-11-162012年PSUR培训会议11安全信号管理流程安全信号管理流程产生信号产生信号2012年PSUR培训会议12什么是信号什么是信号 用药与事件用药与事件 可能有因果关系可能有因果关系（抑肽酶抑肽酶） 未知或不完全了解未知或不完

6、全了解 一般不只一例一般不只一例 取决于严重程度和信息质量取决于严重程度和信息质量从一个或多个来源中发现的重要风险信息从一个或多个来源中发现的重要风险信息， 提示潜在的药物风险提示潜在的药物风险WHOWHO定义定义2012-11-172012年PSUR培训会议13什么是信号什么是信号 信号来源的多样性信号来源的多样性 信号的双面性信号的双面性，既可为有害的既可为有害的（不良事不良事 件件），），也可为有益的也可为有益的 信号是后续信号验证过程的触发点信号是后续信号验证过程的触发点 强调信号的提示作用强调信号的提示作用，形成某种假设或猜想形成某种假设或猜想 确认的信号确认的信号 驳倒的信号驳倒的

7、信号 尚不明确的信号尚不明确的信号CIOMS VIIICIOMS VIII工作组工作组2012年PSUR培训会议14安全信号管理流程安全信号管理流程产生信号产生信号信号检测来源信号检测来源2012-11-182012年PSUR培训会议15信号检测来源信号检测来源 ADRADR报告报告 PSURPSUR 相关研究报告相关研究报告 重点监测项目重点监测项目 文献文献 其他其他: :药物使用资料药物使用资料/ /其它国家监管措施其它国家监管措施2012年PSUR培训会议16安全信号管理流程安全信号管理流程产生信号产生信号信号检测来源信号检测来源信号检测方法2012-11-192012年PSUR培训会

8、议17信号检测方法信号检测方法根据检测主体分类根据检测主体分类 传统检测方法传统检测方法：人人 数据挖掘的统计学方法数据挖掘的统计学方法 ：计算机计算机2012年PSUR培训会议18“人人”的直觉的直觉 这里所说的这里所说的“人人”，是指有着高度责任心是指有着高度责任心、职业敏感性职业敏感性、掌握了大量资料信息和专业掌握了大量资料信息和专业知识知识，并受过良好培训和教育的专业人才并受过良好培训和教育的专业人才2012-11-1102012年PSUR培训会议19数据挖掘算法数据挖掘算法（DMA)DMA)比值 失衡 测量不相 称性 测定测量的比值大到一定程度测量的比值大到一定程度（失衡失衡）时时：

9、可能是信号可能是信号药物和不良反应之间可能存在某种联系药物和不良反应之间可能存在某种联系并非机会因素或并非机会因素或 “嘈杂背景嘈杂背景”所致所致2012年PSUR培训会议20信号检测的原理信号检测的原理目标目标ADRADR其它其它ADRADR目标药品目标药品a a（A A）b b（B B）所有其它药品所有其它药品c c（C C）d d（D D）当当A A接近接近A+BA+B且且C C接近接近C+DC+D时时没有信号没有信号当当A A接近接近A+BA+B且且C C远小于远小于C+DC+D时时很强信号很强信号当当A A远小于远小于A+BA+B且且C C接近接近C+DC+D时时没有信号没有信号当当

10、A A远小于远小于A+BA+B且且C C远小于远小于C+DC+D时时罕见事件罕见事件2012-11-1112012年PSUR培训会议21信号检测方法信号检测方法荷兰的药物警戒中心荷兰的药物警戒中心英国药品不良反应监测系统英国药品不良反应监测系统 UMC UMC 美国药品监督管理局美国药品监督管理局（FDAFDA） 频数法频数法 报告比例比法报告比例比法（PRRPRR） 报告比值比法报告比值比法（RORROR） 综合标准法综合标准法（MHRAMHRA） 贝叶斯法贝叶斯法 贝叶斯置信度可信区间递进神经网贝叶斯置信度可信区间递进神经网 络模型络模型（BCPNN) 多变量多变量-泊松分布缩减法泊松分布

11、缩减法（MGPS）2012年PSUR培训会议22频数方法频数方法信号标准信号标准计算公式计算公式PRRPRRPRRPRR- -1.96SE11.96SE1RORRORRORROR- -1.96SE11.96SE1MHRAMHRAPRR 3, PRR 3, 2 4, a 32 4, a 3计算方法计算方法、判断标准与国际标准一致判断标准与国际标准一致)()(dccbaa PRR dccbaaPRRePRRCI111196.1)ln()(%95bcadRORdcbaROReRORCI111196.1)ln()(%95)()()()2/|(|2 2 dbcadcbannbcad 2012-11-11

12、22012年PSUR培训会议23贝叶斯方法贝叶斯方法信号标准信号标准计算计算BCPNNBCPNNICIC- -2SD02SD0计算方法计算方法、判断标准与国际标准一致判断标准与国际标准一致2012年PSUR培训会议24哪一种方法更好哪一种方法更好？频数方法 计算方便，灵敏度高，容易理解 报表数=4时特异性低 数据中有0时结果偏差大，部分不能计算贝叶斯法 计算复杂，不易理解，借助程序 灵敏度略低但特异性较高 无应用条件限制2012-11-1132012年PSUR培训会议25PRRRORMHRABCPNN我们使用的方法我们使用的方法各有优缺点各有优缺点国际无金标准国际无金标准国内未验证国内未验证综

13、合多种方法综合多种方法2012年PSUR培训会议26PRRROR葛 根 素 与 溶 血葛 根 素 与 溶 血系 统 生 成 的 趋 势 图系 统 生 成 的 趋 势 图2012-11-1142012年PSUR培训会议27葛 根 素 与 溶 血葛 根 素 与 溶 血系 统 生 成 的 趋 势 图系 统 生 成 的 趋 势 图2012年PSUR培训会议28头 孢 拉 定 与 血 尿头 孢 拉 定 与 血 尿系 统 生 成 的 趋 势 图系 统 生 成 的 趋 势 图2012-11-1152012年PSUR培训会议29WHOWHO发布的典型阳性结果趋势发布的典型阳性结果趋势（WHOWHO- -UMC

14、,BCPNNUMC,BCPNN，以季度为时间段以季度为时间段）卡托普利与咳嗽之间的IC值及95%可信区间2012年PSUR培训会议30特别注意特别注意 通过数据挖掘技术检出的信号通过数据挖掘技术检出的信号： 基于报告的数量关联或统计学关联基于报告的数量关联或统计学关联报告比值报告比值 失衡信号失衡信号（SDRSDR） 非生物学关联非生物学关联：药品情况药品情况、患者情况患者情况、合并使合并使 用情况等等用情况等等 SDRSDR成为真正的信号成为真正的信号，还需要严谨的信号评还需要严谨的信号评 价过程价过程2012-11-1162012年PSUR培训会议31安全信号管理流程产生信号产生信号信号检

15、测来源信号检测来源信号检测方法评价信号评价信号2012年PSUR培训会议32信号评价 信号的筛选与优先级 信号评价的方法 信号评价中的考虑因素 信号评价后续方案的制定2012-11-1172012年PSUR培训会议33信号通 常较多评估需 要资源信号二 次筛选信号筛选信号本身特征连续阳性环比增长频度增高不良事件特征是否预期严重程度混杂因素药品信息特征OTC基本药物关注信号的筛选与优先级信号的筛选与优先级2012年PSUR培训会议34信号的筛选与优先级信号的筛选与优先级2012-11-1182012年PSUR培训会议352012年PSUR培训会议362012-11-1192012年PSUR培训会议37达沙替尼达沙替尼- -心脏衰竭心脏衰竭这是信号吗这是信号吗？ 对于达沙替尼来说对于达沙替尼来说， 心脏衰竭是已知不良反应吗心脏衰竭是已知不良反应吗？2012年PSUR培训会议38达沙替尼达沙替尼- -心脏衰竭心脏衰竭2012-11-1202012年PSUR培训会议39心脏衰竭对于达沙替尼是已知风险心脏衰竭对于达沙替尼是已知风险 不是信号不是信号达沙替尼达沙替尼- -心脏衰竭心脏衰竭2012年PSUR培训会议402012-11-1212012年PSUR