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1、2 0 0 9 南力消化论坛既第五届个同肠道疾病学术人会抗生素相关性肠炎复旦大学附属中山医院消化科王吉耀刘黎黎抗生素相关性肠炎又称为抗生素相关性腹泻，是抗生素治疗的常见不良反应。难辨梭状芽孢杆菌( C l o s t r i d i u md i f f i c i l e ，C d ) 相关性肠炎是目前所知的抗生素相关性肠炎的主要类型。典型的c d相关性肠炎可表现为伪膜性肠炎( p s e u d o m e m b r a n n o u sc o l i t i s ，P M C ) 。抗生素相关性肠炎大部分发生于住院患者，据文献报道其发生率为3 2 一2 9 。门诊服用抗生素者发病率较
2、低，但近年来明显增加，尤其是门诊儿童发病率较高( 6 3 3 ) 。根据潜伏期( 从抗生素治疗开始到出现腹泻症状) 的长短可分为早发型和迟发型。早发型是出现在抗生素治疗过程中；而迟发型发生于抗生素治疗后2 - 8 周，最迟可达1 0 周。抗生素相关性肠炎的危险因素很多，包括药物因素、宿主因素、病原体接触和侵入性的医疗操作。抗生素类型是最主要的危险因素。几乎所有的抗生素都会引起抗生素相关性肠炎，但最常见的是克林霉素、青霉素类和头孢菌素类。宿主因素方面，包括年龄 6 5 岁、女性、免疫力降低、合并严重基础疾病等。住院时间的延长、室友受感染等会增加接触病原体的机会。侵入性医疗操作，如外科手术、留置鼻
3、胃管、灌肠等也是抗生素相关性肠炎发生的危险因素。抗生素相关性肠炎的发病机制包括2 个因素，包括正常肠道菌群的破坏继发了机会致病菌过度生长，以及代谢功能改变。定植抗力( c o l o n i z a t i o nr e s i s t a n c e ) 是指正常菌群阻止致病菌入侵定植的能力，是多种细菌相互作用的结果。抗生素的应用降低了定植抗力，引起机会致病菌的过度生长。不同抗生素引起发病的概率不同，主要与抗菌谱和肠道对抗生素的吸收率有关。窄谱抗生素发生率低，而广谱抗生素( 尤其是覆盖厌氧菌的抗生素) A A D 发生率高。结肠不吸收或经胆汁分泌的抗生素发生率高，如：克林霉素、头孢哌酮。吸收
4、率高的抗生素发生率低，如：多西环素。近2 3 抗生素相关性肠炎患者病因不明，而在已知病因中，难辨梭状芽孢杆菌感染占近1 3 。其他病原体包括产气荚膜杆菌、克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌、念珠菌、沙门菌等，这些已知的病原体占抗生素相关性肠炎的4 0 。其他病原体仍不明确。难辨梭状芽孢杆菌( C d ) 因其难以培养生长和分离而命名。C d 是一种芽孢状革兰阳性厌氧杆菌，来源有内源性( 结肠腔内) 或外源性。带菌情况与年龄有关，新生儿带菌率1 5 一7 0 ，成人带菌率3 一8 。尽管新生儿带菌率高，但感染率低。这是由于新生儿缺乏毒素A 高亲和性受体，并且老年人对毒素A 的粒细胞趋化性增强。通过粪口途
5、径传播。高致病性毒株B I N A P I 0 2 7 死亡率高。C d本身是一种非侵袭性细菌，但具有多种独立因子，包括各种黏附分子等，帮助其在结肠内定植。C d的产毒菌株分泌两种外毒素，毒素A 是肠毒素，毒素B 是细胞毒素。毒素A 有强力的肠毒性和促炎症作用，促进结肠细胞释放I L 8 ，引起肠道排泌炎性液体。毒素B 则有强力的细胞毒性，可引起肠细胞丝状肌动蛋白分解，微丝细胞骨架塌陷和细胞变圆。抗生素相关性肠炎可在抗生素应用期间或停用后1 0 周内出现。临床症状主要是程度不一的腹泻，可从自限性腹泻，到霍乱样水泻( 2 0 次d ) 。可伴有发热、腹痛、白细胞升高，有些患者可有恶心、纳差、低白
6、蛋白血症、脱水。严重者可出现结肠穿孔、肠扭转、肠梗阻、中毒性巨结肠等并发症。一5 1 2 0 0 9 南方消化论坛翳第五届个阳肠道疚病学术人会C d 感染的临床谱甚广，包括无症状携带状态、单纯抗生素相关性腹泻、伪膜性肠炎和暴发性结肠炎。单纯的抗生素相关性腹泻表现为轻度的腹泻。伪膜性肠炎主要累及结直肠，罕见累及小肠。典型表现为肠镜下可见的伪膜，为结直肠黏膜散在分布直径2 1 0 m m 、高出粘膜面的黄色斑片。病情较无伪膜形成的结肠炎重。3 C d 感染者发生暴发性结肠炎。临床表现为严重腹痛、腹泻、高热、白细胞显著升高。可出现肠梗阻、中毒性巨结肠等严重并发症。C d 相关性肠炎的诊断应根据病史、
7、实验室检查、影像学检查等综合确定。首先，病史是非常重要的线索。近2 个月内曾用抗生素的腹泻，以及入院7 2 小时后出现的腹泻，应当考虑抗生素相关性肠炎可能。实验室检查可见血白细胞中度升高，血清毒素A 的I g G 抗体阳性，血清白蛋白降低。粪便检查可见白细胞，但一般细菌培养阴性。严重腹泻者可有水、电解质紊乱。x 线检查多为非特异性，C T 检查常显示局限或全结肠肠壁增厚，但近半数患者腹部C T 可无异常发现。肠镜下无伪膜形成的结肠炎可见非特异性弥漫或斑片状结肠炎，伪膜性肠炎在可见典型黏膜斑块样损害，黏膜红斑、水肿、脆性增加、结肠溃疡。许多方法可检测C d 感染。细胞毒素测定、酶联免疫吸附测定(
8、 E L I S A ) 、乳胶凝集反应测定、C d 培养等。细胞毒素测定被认为是诊断C d 感染的标准，敏感性和特异性( 9 7 )均很高，但该检查费时较长，且需组织培养设备，难以广泛应用。E L I S A 法在临床上应用最广泛，费时短且敏感性、特异性相对较高。P C R 法目前仅限于限于科学研究。C d 相关性肠炎的治疗原则是立即停用原用的致病抗生素，尽可能去除病原体，以及必要的对症支持治疗，如纠正水、电解质紊乱，纠正低白蛋白血症等。如无法停用抗生素，可改用其他不易导致C d 相关性肠炎的药物。针对C d 相关性疾病的主要抗菌药物为甲硝唑和万古霉素。首选口服药物，甲硝唑2 5 0 m g
9、q i d 或5 0 0 m gt i d ，或万古霉素1 2 5 m gq i d ，疗程均为1 0 天左右( 7 1 4 天) 。一般推荐使用甲硝唑，因其价格低廉，且有确切疗效，同时预防万古霉素耐药菌的产生( 如肠球菌) 。万古霉素仅用于甲硝唑治疗失败或不能服用( 如过敏、妊娠) 、C d 毒株对甲硝唑耐药及重症患者。有研究表明，重症病例应用万古霉素优于甲硝唑( 9 7 V S7 6 ) 。对于不能口服用药者，如机械性或麻痹性肠梗阻，胃肠减压等，静脉应用甲硝唑有效，但万古霉素无效。需要应用万古霉素但不能口服或有肠梗阻的患者，可经胃管给药或保留灌肠。严重肠梗阻可经肠镜或外科手术减压后直接滴注
10、万古霉素。手术，适用于重症或难治性伪膜性肠炎患者，包括全结肠或部分结肠切除术。其他抗生素有杆菌肽，替考拉宁，夫西地酸等。雷莫拉宁是一种新的糖肽类抗生素，主要作用于革兰阳性菌。利福昔口服肠道不吸收，可在肠腔内达高浓度。硝唑尼特是一种抗寄生虫药物，有研究认为其对C d 有效。O P T - 8 0 ( P A R 1 0 1 ，t i a c u m i c i n B ) 是一种十八元大环内酯类抗生素，抗菌谱窄，主要抗革兰阳性菌，特别对C d 有很强作用，而对革兰阴性菌和厌氧菌作用差。C d 相关性肠炎常出现复发。据报道复发率为5 一5 0 。初次感染治愈后复发率2 0 一3 3 。至少1 次复
11、发后的再复发率 4 5 。复发的原因可能为抗生素不能清除C d 孢子，或感染了外源性新菌株。复发的危险因素有：年龄( 6 5 岁以上) ，女性，既往C d 感染的次数，季节( 春季好发) ，合并基础疾病，长期应用非抗C d 的其他抗生素等。复发应当与治疗失败相鉴别，治疗失败应当换药，复发仍可应用初次治疗药物。大多数复发单由重复一疗程甲硝唑或万古霉素来治疗，6 0 7 0 有效。多次复发患者的处理是难点。据报道万古霉素递减疗法( 1 2 5 m gq 6 h x 7 天，1 2 5 m gq 1 2 h x 7 天，一5 2 2 0 0 9 南方消化论坛暖第五届个同肠逆疚病学术人会1 2 5 m
12、 gq d x 7 天，1 2 5 m gq o d x 7 天，1 2 5 m gq 3 d x 7 天) 有一定疗效。也可应用万古霉素( 1 2 5 m gq i d x 7天) 联合利福平( 6 0 0 m gb i d x 7 天) 治疗。生物治疗和免疫治疗也可用于C d 感染复发的治疗。鲍氏酵母菌( S a c c h a r o m y c e sb o u l a r d i i ) 是一种非致病性酵母菌，其产生一种蛋白酶，干扰毒素A 与其受体结合，阻断C d 毒素附着于结肠黏膜。联合甲硝唑或万古霉素治疗。乳酸杆菌可与抗菌药物联合使用。粪便替代疗法( f e c a lr e p
13、 l a c e m e n t )已证实有效，但存在审美学问题且缺乏安全性。免疫治疗包括静滴丙种球蛋白辅助万古霉素治疗、抗毒素A 和B 的特异性I g G 以及c d 疫苗。C d 疫苗发展缓慢，仓鼠试验有效，人类研究资料较少。T o l e v a m e r 是一种聚苯乙烯吸附剂。肠道不吸收，可吸附毒素A ，B 。I I I 期临床试验有效率低于甲硝唑和万古霉素，但治疗成功者复发率低。考来烯胺考来替泊是阴离子结合树脂，其本身作用有限，一般需联合甲硝唑或万古霉素治疗。由于其影响抗生素的吸收，在应用抗生素2 h 以后服用。预防抗生素相关性肠炎应避免滥用抗菌药物，注意环境清洁消毒，接触所有患者
14、之间洗手，接触C d 腹泻患者戴手套，C d 腹泻患者注意粪便隔离。同时应用对抗生素不敏感的益生菌可能有一定效果。参考文献1 莫剑忠、曹芝君，难辨梭状芽孢杆菌和伪膜性肠炎见：萧树东、许国铭主编中华胃肠病学北京：人民卫生出版社2 0 0 8 5 0 2 5 1 l2 M a n d e l lG L ，B e n n e t tJ E ，D o l i nR P r i n c i p l e sa n dP r a c t i c eo fI n f e c t i o u sD i s e a s e s E l s e v i e r ，2 0 0 5 3 O u g h t o nM T
15、 ，M i l l e rM A C l i n i c a la n dE p i d e m i o l o g i c a lA s p e c t so fC l o s t r i d i u md i f f i c i l e C l i n i c a lM i c r o b i o l o g yN e w s l e t t e r2 0 0 8 ；3 0 ：8 7 - 9 5 4 P o u t a n e nS M ，S i m o rA E C l o s t r i d i u md i f f i c i l e - a s s o e i a t e dd i
16、 a r r h e ai na d u l t s C a n a d i a nM e d i c a lA s s o c i a t i o no ri t sl i c e n s o r s2 0 0 4 ；1 7 1 ：5 1 5 8 5 T o r m aI ，W e l s b yP P a t h o g e n e s i sa n dt r e a t m e n to fC l o s t r i d i u md i f f i c i l ei n f e c t i o n P o s t g r a dM e dJ2 0 0 5 ；81 ：3 6 7 3 6 9 6 B l o n d e a uJ M W h a th a v ew el e a r n e da b o u ta n t i m i c r o b i a i 峨a n dt h er i s k sf o rC l o s t r i d i
