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1、2 0 1 3年 2月第 4 8卷第 2期C h i n J 口服糖皮质激素治疗慢性鼻一 鼻窦炎 张罗 强华 王振 刚 韩德 民 一般而言， 慢性鼻一 鼻窦炎( C R S ) 在发达 国家的 发病率达 1 6 ， 可 分为 C R S不伴 鼻 息 肉( C R S w i t h o u t n a s a l p o l y p s ， C R S s N P ) 和 C R S伴鼻息 肉( C R S w i t h n a s a l p o l y p s ， C R S w N P ) 两型 J ， 后者的发病率为 0 5 4 ， 占全部 C R S的2 O l _j 。 一、疗效
2、总体评价和应用策略 1 治疗 C R S s N P ： 临床常认 为 口服糖皮质 激素 可用于治疗 C R S s N P ， 但缺 乏足 够 的研 究证 据_ 2 j 。 L a l 和 H w a n g 发表 的关于 口服糖 皮质 激 素 治疗 C R S s N P的系统性评价 显示， 已有 的 2 7篇治疗文献 证据等级不高 ( 均为 4级或 5级 ) ， 多数为专 家意 见 ， 仅有 1篇前瞻性研究和 2篇回顾性研 究， 其余均 为综述和指南类文献 ， 缺乏 随机对照研 究证实药物 的疗效。因此， 在 多个 C R S指南类文献 中推荐强度 均较弱 。 2 治疗 C R S w
3、N P： 短期 口服糖皮质激素用于治 疗 C R S w N P 曾被赋 予“药物 息 肉切 除术 ( me d i c a l p o l y p e c t o my ) ”的称 号， 但 临床 证据 并 不充 分 。 Ma r t i n e z D e v e s a和 P a t i a r 就 口服糖皮质激素 治疗 鼻息 肉的疗效和安全性进行 了 C o c h r a n e综述 ， 仅发 现 3项研究符合随机对照标准 。 ， 3项研究均采用 短疗程( 1 4 2 0 d ) ， 患者总数为 1 6 6例， 其 中糖皮质 激素治疗 9 6例。盲法研究仅 2项， 整体研 究质量不
4、高。但研究证实短期 口服糖皮质激素治疗可改善临 床症状 ， 并使息肉缩小 ， 客观鼻通气功能亦有改善。 口服糖皮质激素治疗存在两方面的问题， 一是 可能产生全身 不 良反应； 二是 临床疗效难 以维持。 V a n Z e l e等 的研究表 明， 尽管 口服 甲泼尼龙可在 2周时产生最大疗效， 但在停止治疗后随访至3个 月时， 息肉大小恢复至治疗前水平 ， 表明临床疗效是 暂时的。 3 应用策略： 针对 C R S w N P患者， 在鼻用糖皮 D O I ： 1 0 3 7 6 0 c ma j i s s n 1 6 7 3 - 0 8 6 0 2 0 1 3 0 2 0 0 6 作者单
5、位 ： 1 0 0 7 3 0首都医科大学附属北 京同仁 医院 北京市耳鼻 咽喉科研究所鼻病研究北京市重点实验室( 张罗、 韩德民) ， 骨科 ( 强华)， 风湿免疫科 ( 王振刚) 通信作者 ： 韩德民 ， E ma i l ： h a n d mt r h o s c o i n 方 案 指 南 解 读 质激素治疗 3个月疗效不佳时， 可考虑短期 口服糖 皮质激素治疗 ， 治疗前应取得 患者知情 同意 。同 时， 为维持疗效， 应采取 口服和鼻用糖皮质激素联合 序贯治疗。 V a i d y a n a t h a n等 在 2 0 1 1年 采用 随机安 慰剂 对照研究， 观察 口服泼尼
6、龙( 2 5 m g d ， 共 1 4 d ) 治疗 6 0例 C R S w N P的疗 效， 患者在完成 口服药物 治疗 后， 进 而序贯接 受糖 皮质激素 滴鼻剂 ( 氟替 卡松， 4 0 0x g ， 每 日2次， 共 8周) 和糖皮质激素喷鼻剂( 氟 替卡松 ， 2 0 0 Ix g ， 每 日2次， 共 1 8周) 治疗， 与安慰剂 比较 ， 口服糖皮质激素 +经鼻糖皮质激素治疗在缩 小鼻息肉和 改善嗅觉减退方面更有效。值得注意的 是， 上述 临床 疗效 出现 在使用 糖皮 质激 素滴 鼻剂 8周后 ， 表 明口服与经鼻糖皮质激素联合应用 ， 方可 产生显著临床疗效。与此类似，
7、A l o b i d等 报道在 采用泼尼松治疗鼻息 肉2周后 ， 继续应用鼻用糖 皮质激素( 布地奈德， 4 0 0 I x g ， 每 日2次) 治疗4 8周， 可维持 口服糖皮质激素的临床疗效。 二、 常用 口服糖皮质激素 1 研发历史： 1 9 4 8年 ， 美 国医生 H e n c h ( 1 8 9 6 1 9 6 5 ) 和 化学家 K e n d a l l ( 1 8 8 6 -1 9 7 2 ) 合成 可 的松 ( C o r t i s o n e ) 和促 肾上腺皮质激 素， 并将其用 于治疗 风 湿 性 关 节 炎， 他 们 与 瑞 士 化 学 家 R e i c
8、h s t e i n ( 1 8 9 7 -1 9 9 6 ) 一起 ， 由于 肾上腺皮质 激素的研 究， 特别是合成 可的松而获得 1 9 5 0年的诺贝尔医学和 生理学奖。1 9 5 0年 ， 美国的 N o b i l e ( 1 9 2 0 -2 0 0 4 ) 采 用单纯棒状杆菌氧化方法， 首次用可 的松制成泼尼 松， 用氢化可的松制成泼尼 龙， 并 于 1 9 5 5年 完成 商 品化生产进入临床应用。 2 化 学 结 构： 类 固 醇 (甾体 )激 素 ( s t e r o i d h o r m o n e s )由 肾上 腺 皮 质 分 泌， 包 括 糖 皮 质 激 素
9、( g l u e o e o r t i c o i d s ) 、 盐皮质激素( m i n e r a l o e o r t i c o i d s ) 和 皮质( 类固醇) 性激素( s e x s t e r o id s ) 。糖皮质激素由 肾上腺皮质的中层束状带细胞合成并分泌， 是 由 2 1个碳原子组成的环戊烷多氢菲衍生物 ， 主要 负责 调节葡萄糖代谢， 其基本化学结构 由三个环 己烷 ( A环、 B环和 C环) 和一个环戊烷( D环) 组成 甾体 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志 2 0 1 3年 2月第 4 8卷第 2期C h i n J O t o r h i n o l a
10、 r y n g o l H e a d N e c k S u r g ，F e b r u a r y 2 0 1 3 ， V o 1 4 8 ， N o 2 结构， 糖皮质激素的英文名称 由三个词合成( g l u c o s e + c o r t e x+s t e r o i d ) ， 综合表现其功能、 合成部位和基 本化学结构。 3 常用药物： 临床常用于鼻 息肉治疗 的糖皮质 激 素 包 括：泼 尼 松 (p r e d n i s o n e) 、泼 尼 龙 ( p r e d n i s o l o n e ) 和 甲泼尼龙( m e t h y l p r e d n
11、i s o l o n e ) 。泼 尼松是泼尼龙的前体 ， 经肝脏 中的 1 1 3 - 羟类 固醇脱 氢酶( 1 1 3 - h y d r o x y s t e r o i d d e h y d r o g e n a s e ) 活化成为泼 尼龙， 后者 比前者更易被吸收， 抗炎能力可能更强， 二者 的剂 量 换 算公 式 为： 泼 尼 龙 4 m g=泼尼 松 5 mg。 三、 药物的全身不 良反应 口服糖皮质 激素可能产 生全身不 良反应， 特别 是 对 下 丘 脑一 垂 体一 肾 上 腺 ( h y p o t h a l a m i c p i t u i t a r y
12、a d r e n a l ， H P A) 轴功能和骨代谢 的影响 ， 应 引起重 视， 并注意临床监测 。 1 评估 H P A轴功 能： 人体 内源性糖皮质激素 的分泌主要 由H P A轴调节， 中枢神经系统也参 与其 中 1 2 - 1 3 3 。下丘脑分 泌促 肾上腺皮 质激素释放 激素 ( c o r t i c o r t r o p h i n r e l e a s i n g f a c t o r ， C R F) ， 作 用 于垂体 前 叶促其分泌 肾上腺皮质激素( a d r e n o c o r t i c o t r o p h i c h o r mo n e
13、 ， A C T H) ， 后者 又作用 于 肾上腺皮质促 其分 泌皮质醇。全身血液循环 中的内源性糖皮质激素和 皮质醇升高 ， 可分别 负反馈抑制下丘脑和垂体前 叶 释放 C R F和 A C T H( 后者为主) 。H P A轴对 于调 节 人体压力 状态 ( 如感 染和 手术等 ) 发 挥重要作 用。 外源性糖皮质激素进入全身血液循环后可模拟 内源 性糖皮质激素的作用 ， 减少 肾上腺皮质分泌皮质醇， 持久作用可导致 肾上腺萎缩， 在应激状态下可能出 现肾上腺功能减退 ， 而在慢性病程 中， 肾上腺功 能减退的临床表现不典型， 较常见的症状有 ： 全身疲 乏和厌食 、 恶心和腹泻 、 关
14、节肌 肉酸痛等。 总体而言， 评价 H P A轴功能的方法分 为两类： 检测肾上腺基础功能的方法( 静态) ： 主要有晨起 血浆皮质醇浓度 、 2 4 h尿游 离皮 质醇浓度、 2 4 h血 浆皮质醇浓度 曲线下面积和夜 间总血浆皮质醇等， 用于观察 内源性皮质醇 的基础水平 ； 检测 肾上腺 储备功能的方法( 动态) ： 主要有 AC T H刺激试验 、 地塞米松 抑制 试验、 C R F刺 激试验、 美替 拉 酮 ( m e ty r a p o n e ) 试验和胰岛素诱导的低血糖等 H J 。 在检测肾上腺基础功能的方法中， 血和尿皮质 醇浓度检测是糖皮质激素药物全身生物利用度最敏 感
15、 的指标 。测量早晨 8时血 浆皮质醇浓度临床 可操作性强 ， 正常参考值为 1 5 07 0 0 n mo L _ l ， 但 影响因素较多， 其检测值下 降， 并不意味着 出现药物 不 良反应而使 肾上腺皮质功能减退 1 5 1 。5 1 0 的血 中皮质醇以游离形 式从尿 中排 出体外 ， 临床可 用 2 4 h尿游离皮质醇浓度 反映 肾上腺皮质激素 的 日分泌量， 正 常参考值 为 5 52 5 0 n m o l L或 2 9 9 0 L 。 如果 2 4 h尿 中皮质醇低于3 0 4 0 n mo L ， 则提示 HP A轴功 能可能受到 影响； 而 2 4 h尿 中皮 质醇大于
16、1 0 0 n mo L ， 则可基本除外 H P A轴功能受 到抑制 1 3 - 1 4 1 。 在检测 肾上腺储备功 能时， 通过 向体 内注射刺 激 H P A轴分泌功能的药物， 模拟人在应激状态下的 生理状况， 动态观察 肾上腺分泌皮质醇 的功能 ， 其临床意义显著但敏感性不高【 1 3 ， 临床应 由内分泌 科专科医生施行。 2 评估骨代谢状况： 口服糖皮质激素可导致骨 质 吸收增加 ， 肠钙吸收减少， 从 而破坏 了骨转换水平 的相对稳定 ， 导致骨密度下降， 引起继发性骨质疏松 和无菌性骨坏死而诱发骨折。糖皮质激素治疗是导 致骨质疏松 的最 常见原 因 7 J ， 同时， 患者的
