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1、第五章 染色体畸变与染色体病 昆明理工大医学院附属医院昆明理工大医学院附属医院 贺静贺静 2 染色体病概念及分类 染色体病是指各类染色体异常而染色体病是指各类染色体异常而导致的疾病导致的疾病 染色体数目异常染色体数目异常- -减少或增加减少或增加 染色体结构异常染色体结构异常- -缺失、易位等缺失、易位等 染色体病的特征 染色体病患者均有先天性多发畸形染色体病患者均有先天性多发畸形 绝大多数染色体病患者呈散发性绝大多数染色体病患者呈散发性 少数染色体结构畸变的患者由表型正常的少数染色体结构畸变的患者由表型正常的双亲遗传而得双亲遗传而得 常染色体异常：常染色体异常：1-22 性染色体异常：性染色
2、体异常：X及及Y 常染色体病（常染色体病（autosomal disease）是由于）是由于122号染色体先天性数目异常或结构畸变所引起的疾病。号染色体先天性数目异常或结构畸变所引起的疾病。按照染色体畸变的特点可分为单体综合征、三体综合按照染色体畸变的特点可分为单体综合征、三体综合征、部分单体综合征和部分三体综合征四大类。大多征、部分单体综合征和部分三体综合征四大类。大多数罕见的常染色体病仅见于自然流产的胚胎中。其共数罕见的常染色体病仅见于自然流产的胚胎中。其共同的临床表现为生长发育迟缓、智力障碍和多发畸形，同的临床表现为生长发育迟缓、智力障碍和多发畸形，但由于额外的染色体所包含的基因不同，所
3、以他们又但由于额外的染色体所包含的基因不同，所以他们又有各自独特的表型。有各自独特的表型。 第一节 常染色体异常 单体综合征：某号染色体仅含1条（21、22号单体） 三体综合征：某号染色体有3条（9号、13号、14号、 18号、19号、21号、22号三体） 部分单体综合征：某一条染色体某一区带有缺失 （涉及到每条染色体） 部分三体综合征：某一条染色体的某一区带有3份 （涉及到每条染色体） 1 、三体综合征 21三体综合征三体综合征 Downs syndrome 先天愚型先天愚型 18三体综合征三体综合征 13三体综合征三体综合征 21三体综合征 Downs syndrome 是最常见的、最早能
4、诊断的染色体疾病，也是最常见的、最早能诊断的染色体疾病，也是导致先天性中度智力障碍最常见的遗传学原因。是导致先天性中度智力障碍最常见的遗传学原因。新生儿发病率为新生儿发病率为1/800。 临床表现临床表现 特殊面容：包括扁平枕部、短头畸形、面部扁平、鼻梁低平、特殊面容：包括扁平枕部、短头畸形、面部扁平、鼻梁低平、 眼距宽、外眦上斜、内眦赘皮、低耳位、耳轮有角而重叠以及眼距宽、外眦上斜、内眦赘皮、低耳位、耳轮有角而重叠以及 张口吐舌等张口吐舌等 智力障碍：患者智商（智力障碍：患者智商（IQ）通常为）通常为3060。 生长发育迟缓和肌张力减退：出生体重偏低，肌张力低下，身生长发育迟缓和肌张力减退：
5、出生体重偏低，肌张力低下，身 材矮小，短颈，颈背皮肤松垂，手短而宽、通贯掌、小指弯曲材矮小，短颈，颈背皮肤松垂，手短而宽、通贯掌、小指弯曲 以及有特征性的皮肤纹理（十指尺箕，掌远轴三射线等）。以及有特征性的皮肤纹理（十指尺箕，掌远轴三射线等）。 至少至少1/3的患者伴发先天性心脏病。十二指肠闭锁和气管食管的患者伴发先天性心脏病。十二指肠闭锁和气管食管 瘘等伴发症也较其它疾病常见。患白血病的风险为正常人群的瘘等伴发症也较其它疾病常见。患白血病的风险为正常人群的 15倍。倍。 他（她）们具有几乎相同的体貌特征他（她）们具有几乎相同的体貌特征 母亲年龄（岁） 发生率 活产儿 羊膜穿刺(孕16周) 绒
6、毛取样(孕9-11周) 15-19 1/1250 20-24 1/1400 25 -29 1/1100 30 1/900 31 1/900 32 1/750 33 1/625 1/420 1/370 34 1/500 1/333 1/250 35 1/385 1/250 1/250 36 1/300 1/200 1/175 37 1/225 1/150 1/175 38 1/175 1/115 1/115 39 1/140 1/90 1/90 40 1/100 1/70 1/80 41 1/80 1/50 1/50 42 1/65 1/40 1/30 43 1/50 1/30 1/25 44
7、1/40 1/25 1/25 大于或等于45 1/25 1/20 1/15 21号染色体三体型患儿号染色体三体型患儿 出生率与母龄的关系出生率与母龄的关系 a. 标准型标准型 占占95% 其中约其中约90%是由母源是由母源21号染色体减数分裂不分离所致，通常号染色体减数分裂不分离所致，通常 发生在减数分裂发生在减数分裂I期。期。 约约10%是由父源是由父源21号染色体减数分裂不分离所致，通常发生号染色体减数分裂不分离所致，通常发生 在减数分裂在减数分裂II期。期。 核型：核型： 在母亲年龄超过在母亲年龄超过35岁的活岁的活产儿或胎儿中，其发病率产儿或胎儿中，其发病率会明显升高会明显升高 。 2
8、121号三体患者产生的机理号三体患者产生的机理2121212147,XX,+2145,XX,-21同源染色体配对同源染色体配对染染 色色 体体 复复 制制姊妹染色体不分离姊妹染色体不分离 10%父源父源46,XX45,XX,-21和和 47,XX,+21同源染色同源染色 体不分离体不分离90%母源母源与正常配子结合与正常配子结合b.罗伯逊易位型罗伯逊易位型 约占约占4% 具有具有46条染色体，但其中一条条染色体，但其中一条D、G组染色体（通常为组染色体（通常为14号或号或22号染色体）短臂上连接着号染色体）短臂上连接着 21号染色体，这条罗伯逊易位染色体号染色体，这条罗伯逊易位染色体75%为新
9、发，为新发，25%为父母遗传。为父母遗传。 大量人群调查显示，母亲为携带者时，其后代仅大量人群调查显示，母亲为携带者时，其后代仅10%15%患病，父亲为携带者时，其患病，父亲为携带者时，其 后代患病的风险更低。后代患病的风险更低。 对于对于21q21q易位染色易位染色 体，多是由于体，多是由于21号染号染 色体长臂复制而形成色体长臂复制而形成 的等臂染色体，携带的等臂染色体，携带 有这种染色体的个体，有这种染色体的个体， 理论上生育的后代均理论上生育的后代均 为为DS患者。患者。 c. 嵌合体型嵌合体型 约占约占5% 体内既有正常核型的细胞，也有体内既有正常核型的细胞，也有21三体核型的细胞。
10、嵌三体核型的细胞。嵌 合体型合体型DS患者的表型比典型患者的表型比典型DS患者要轻，但患者表型差异患者要轻，但患者表型差异 较大，其可能是在早期胚胎发育中三体型细胞所占的比例不较大，其可能是在早期胚胎发育中三体型细胞所占的比例不 同所致。同所致。 d. 部分部分21三体型三体型 部分部分21三体型是指三体型是指21号染色体长臂某一区带有三个拷贝。号染色体长臂某一区带有三个拷贝。 由部分由部分21三体引起的三体引起的DS较为罕见，无明显染色体异常但有较为罕见，无明显染色体异常但有 DS表型的患者则更为少见。通过对部分表型的患者则更为少见。通过对部分21三体患者的研究，三体患者的研究， 可以推测可
11、以推测21号染色体各区带与号染色体各区带与DS表型的关系。表型的关系。21号染色体仅号染色体仅 包含包含243个基因，但个基因，但DS患者基因型与表型的关系目前尚不十患者基因型与表型的关系目前尚不十 分清楚。分清楚。 问题： 染色体核型为45,XX,der(21;21)(q10;q10)的 女性的遗传咨询如何解答？ 18三体综合征 18三体综合征（三体综合征（18-trisomy syndrome，Edwards syndrome）是次）是次 于先天愚型的第二种常见染色体三体征。于先天愚型的第二种常见染色体三体征。1960年年Edwards等首先等首先 报道，新生儿发生率约为报道，新生儿发生率
12、约为1/7500，其中，其中80%为女性患儿。为女性患儿。 95%的的18三体胚胎会自发性流产，能出生的患儿大多也于生后不三体胚胎会自发性流产，能出生的患儿大多也于生后不 久死亡，平均生存期久死亡，平均生存期70天，天，90%于一岁内死亡。于一岁内死亡。18三体综合征是三体综合征是 由于生殖细胞减数分裂过程或合子早期卵裂过程中的染色体不分由于生殖细胞减数分裂过程或合子早期卵裂过程中的染色体不分 离所致，离所致，97%的病例染色体不分离发生在卵细胞减数分裂，以的病例染色体不分离发生在卵细胞减数分裂，以M II期多见。期多见。18三体综合征的发生风险与孕妇的年龄有关，孕妇年三体综合征的发生风险与孕
13、妇的年龄有关，孕妇年 龄越大风险越高。龄越大风险越高。 主要临床表现主要临床表现: 智力障碍、生长发育迟缓、胸骨短、严重的心脏畸形以及肌张智力障碍、生长发育迟缓、胸骨短、严重的心脏畸形以及肌张 力亢进等。颅面部的畸形包括小颌畸形、枕部突出、小耳以及力亢进等。颅面部的畸形包括小颌畸形、枕部突出、小耳以及 低位耳等。双手呈特征性的握拳状：第低位耳等。双手呈特征性的握拳状：第3和第和第4指紧贴手掌，第指紧贴手掌，第2 和第和第5指叠压于其上，手指弓形纹过多、通贯掌、指甲发育不良指叠压于其上，手指弓形纹过多、通贯掌、指甲发育不良 以及摇椅足等。以及摇椅足等。 母亲平均妊娠母亲平均妊娠42周，常为过期生
14、产，且母亲妊娠时感到胎动微周，常为过期生产，且母亲妊娠时感到胎动微 弱，羊水多，胎盘小，常常只有一支脐动脉。弱，羊水多，胎盘小，常常只有一支脐动脉。 18三体面部 18三体耳部 弓形纹 18三体足部 18三体手部 18三体综合征核型：患者核型多为47，XX(XY)，+18，少数患者的核型为 嵌合型，即46，XX(XY)47，XX(XY)，+18，此外还有易位型。 DS和ES的防控策略 血清学产前筛查和产前诊断：血清学产前筛查和产前诊断： 早孕期产前筛查（早孕期产前筛查（AFP+PAPP-A+超声超声NT测量）；测量）； 中孕期产前筛查（中孕期产前筛查（AFP+Free -HCG+E3） 高风险
15、的做产前诊断：高风险的做产前诊断： 绒毛染色体、羊水染色体、脐带血染色体、绒毛染色体、羊水染色体、脐带血染色体、FISH 核型：核型： a. 标准型占标准型占80%，核型为，核型为47,XX,+18或或47,XY, +18 b. 嵌合体型占嵌合体型占10%，核型为，核型为46,XX/47,XX,+18 或或 46,XY/47,XY, +18 c. 多重三体不足多重三体不足10%，如，如48,XXY, +18等。等。 13三体综合征（三体综合征（trisomy 13 syndrome , Patau syndrome）在活产儿中的发病率为）在活产儿中的发病率为1/2000025000，女性多于男
16、性。女性多于男性。 额外额外13号染色体多来源于母亲生殖细胞的染色体不分离，号染色体多来源于母亲生殖细胞的染色体不分离，其发病风险随母亲的年龄增高而升高。其发病风险随母亲的年龄增高而升高。 13三体综合征三体综合征 患儿常有严重的中枢神经系统畸形，如无嗅脑畸形、前脑无裂畸形以及视神经患儿常有严重的中枢神经系统畸形，如无嗅脑畸形、前脑无裂畸形以及视神经 发育不良等；发育不良等； 颅面部的畸形包括：小头畸形、骨缝增宽、前额倾斜，顶骨和枕骨区头皮缺陷，颅面部的畸形包括：小头畸形、骨缝增宽、前额倾斜，顶骨和枕骨区头皮缺陷， 小眼畸形，虹膜缺损，耳轮畸形，耳位低，唇小眼畸形，虹膜缺损，耳轮畸形，耳位低，唇/腭裂等；腭裂等； 双手呈特征性的握拳状，轴后多指双手呈特征性的握拳状，轴后多指/趾，通贯掌以及摇椅足等；趾，通贯掌以及摇椅足等； 内脏畸形包括：先天性心脏病，主要为室间隔缺损，泌尿生殖道畸形，男性隐内脏畸形包括：先天性心
