《砷与血液疾病》由会员分享，可在线阅读，更多相关《砷与血液疾病（6页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、砷化物与血液疾病砷化物与血液疾病摘摘 要要: :微量元素砷的简介，以及对人体的作用。以砷的化合物微量元素砷的简介，以及对人体的作用。以砷的化合物砒霜为有效成份砒霜为有效成份, ,制成的静脉制剂亚砷酸注射液制成的静脉制剂亚砷酸注射液, ,目前已广泛应用于目前已广泛应用于多种恶性血液病的治疗。多种恶性血液病的治疗。关键词：砷关键词：砷 砒霜砒霜 亚砷酸注射液亚砷酸注射液 血液病血液病砷砷 (arsenic)(arsenic)是一个知名的化学元素，元素符号是一个知名的化学元素，元素符号 AsAs，原子序，原子序 3333。第一次有关砷的纪录是在。第一次有关砷的纪录是在 12501250 年，由年，由
2、大阿尔伯特大阿尔伯特所完成。它是所完成。它是一种以有毒著名的一种以有毒著名的类金属类金属，并有许多的同素异形体，并有许多的同素异形体，黄色黄色（分子结（分子结构，非金属）和几种黒、灰色的（类金属）是一部份常见的种类。构，非金属）和几种黒、灰色的（类金属）是一部份常见的种类。三种有着不同晶格结构的类金属形式砷存在于三种有着不同晶格结构的类金属形式砷存在于自然界自然界。砷与其化合。砷与其化合物被运用在物被运用在农药农药、除草剂、除草剂、杀虫剂杀虫剂与许多种的与许多种的合金合金中。中。近年来中国学者通过研究发现，实际上，中国古代炼丹家才是近年来中国学者通过研究发现，实际上，中国古代炼丹家才是砷的最早
3、发现者。据史书记载，约在砷的最早发现者。据史书记载，约在 317317 年，中国的炼丹家葛洪用年，中国的炼丹家葛洪用雄黄，松脂，雄黄，松脂，硝石硝石三种物质炼制得到砷。三种物质炼制得到砷。正常人体内砷含量为正常人体内砷含量为 14-21mg14-21mg。砷是人体的一种正常成分，摄。砷是人体的一种正常成分，摄入过多会对人体健康有害。砷有助于血红蛋白合成，促进人体生长入过多会对人体健康有害。砷有助于血红蛋白合成，促进人体生长发育。砷缺乏对人体的影响不大。发育。砷缺乏对人体的影响不大。砷在体内的代谢砷在体内的代谢 砷经由食入会吸收砷经由食入会吸收 60-90%60-90%。经由吸入吸收。经由吸入吸
4、收 60-90%60-90% ，尘埃粒径的大小会决定沉着的部位。而经由皮肤吸收的极，尘埃粒径的大小会决定沉着的部位。而经由皮肤吸收的极少。砷在吸收之后会分布到肝、脾、肾、肺、少。砷在吸收之后会分布到肝、脾、肾、肺、消化道消化道，然后在暴露，然后在暴露后四周之后大概只在皮肤、头发、指甲、骨头、牙齿还存有少量，后四周之后大概只在皮肤、头发、指甲、骨头、牙齿还存有少量，其它的都会迅速地被排除掉。其它的都会迅速地被排除掉。 在人体内，五价砷和三价砷会互相转换，而也许代表去毒的在人体内，五价砷和三价砷会互相转换，而也许代表去毒的甲甲基化基化则多半在肝脏进行。甲基化的能力会因砷暴露量增加而减低，则多半在肝
5、脏进行。甲基化的能力会因砷暴露量增加而减低，然而，甲基化的能力是可以被训练的，若长时间暴露低然而，甲基化的能力是可以被训练的，若长时间暴露低浓度浓度的砷，的砷，则之后再暴露在高浓度砷时甲基化能力会增强。这接甲基化的砷会则之后再暴露在高浓度砷时甲基化能力会增强。这接甲基化的砷会由肾脏、排汗、皮肤脱皮、或指甲头发等排除。而海产中的砷化物由肾脏、排汗、皮肤脱皮、或指甲头发等排除。而海产中的砷化物无法在人体内转化而成，通常也以原貌由尿液排除。无机砷通常在无法在人体内转化而成，通常也以原貌由尿液排除。无机砷通常在两天内排除，海产所含的砷化合物亦然。两天内排除，海产所含的砷化合物亦然。 毒性毒性三价砷会抑
6、制含三价砷会抑制含 -SH-SH 的酵素，五价砷会在许多生化反应中与磷的酵素，五价砷会在许多生化反应中与磷酸竞争，因为键结的不稳定，很快会水解而导致高能键酸竞争，因为键结的不稳定，很快会水解而导致高能键 ( ( 如如 ATP)ATP) 的消失。氢化砷被吸入之后会很快与的消失。氢化砷被吸入之后会很快与红血球红血球结合并造成不可逆的结合并造成不可逆的细细胞膜胞膜破坏。低浓度时氢化砷会造成溶血破坏。低浓度时氢化砷会造成溶血 ( ( 有剂量有剂量 - - 反应关系反应关系 ) ) ，高浓度时则会造成多器官的高浓度时则会造成多器官的细胞毒性细胞毒性。肠胃道、肝脏、肾脏毒性：。肠胃道、肝脏、肾脏毒性：肠胃
7、道症状通常是在食入砷或经由其它途径大量吸收砷之后发生。肠胃道症状通常是在食入砷或经由其它途径大量吸收砷之后发生。肠胃道血管的通透率增加，造成体液的流失以及低血压。肠胃道的肠胃道血管的通透率增加，造成体液的流失以及低血压。肠胃道的黏膜可能会进一步发炎、坏死造成黏膜可能会进一步发炎、坏死造成胃穿孔胃穿孔、出血性肠胃炎、带血腹、出血性肠胃炎、带血腹泻。泻。 砷的暴露会观察到肝脏酵素的上升。慢性砷食入可能会造成非砷的暴露会观察到肝脏酵素的上升。慢性砷食入可能会造成非肝硬化引起的门脉高血压。急性且大量砷暴露除了其它毒性可能也肝硬化引起的门脉高血压。急性且大量砷暴露除了其它毒性可能也会发现会发现急性肾小管
8、坏死急性肾小管坏死，肾丝球坏死而发生蛋白尿。，肾丝球坏死而发生蛋白尿。最为大家熟知的砷化物为砒霜。砒霜又名白砒最为大家熟知的砷化物为砒霜。砒霜又名白砒, ,是砒石经升华而是砒石经升华而成的精制品。砒霜属剧毒类矿物中药成的精制品。砒霜属剧毒类矿物中药, ,用之不慎可产生严重的毒副作用之不慎可产生严重的毒副作用用, ,甚至导致七窍流血而死。砒霜性辛、热甚至导致七窍流血而死。砒霜性辛、热, ,有毒有毒, ,归肠、胃、肺经归肠、胃、肺经, ,功主平喘化痰、截疟、蚀疮祛腐。砒霜一般以内服功主平喘化痰、截疟、蚀疮祛腐。砒霜一般以内服 1 1 日量日量 0.0. 0030.0030. 006g,006g,或
9、或 1 1 日量日量 0.0. 010.010. 03g03g 入丸、散外用入丸、散外用, ,或研末外用或研末外用, ,或入膏药或入膏药贴之。因其用量甚微贴之。因其用量甚微, ,单用时要加赋形剂单用时要加赋形剂, ,制成复方膏、丹后制成复方膏、丹后, ,始能内始能内服或外用。砒霜自古以来一直被认为是剧毒物质服或外用。砒霜自古以来一直被认为是剧毒物质, ,因具有致癌、致畸因具有致癌、致畸作用作用, ,及剧烈的毒副作用及剧烈的毒副作用, ,经胃肠道口服给药毒性较大经胃肠道口服给药毒性较大, ,剂量难以掌握剂量难以掌握等诸多因素等诸多因素, ,故而限制了临床应用。故而限制了临床应用。我国医学科学家经
10、不断的努力我国医学科学家经不断的努力, ,成功地提取砒霜的有效成份三氧成功地提取砒霜的有效成份三氧化二砷化二砷, ,并使之溶于水中并使之溶于水中, ,成为化学性质稳定成为化学性质稳定, ,剂量准确剂量准确, ,使用方便使用方便, ,且且毒副作用极小的静脉制剂毒副作用极小的静脉制剂亚砷酸注射液。目前亚砷酸注射液。目前,As2O3,As2O3 已广泛已广泛用于急性早幼粒细胞性白血病用于急性早幼粒细胞性白血病(APL)(APL)的治疗的治疗, ,无论是对初治的无论是对初治的 APLAPL、还是经全反式维甲酸还是经全反式维甲酸(ATRA)(ATRA)化疗后、甚至复发的化疗后、甚至复发的 APL,APL
11、,使用使用 As2O3As2O3 治治疗都有效疗都有效, ,并可达到完全缓解并可达到完全缓解, ,且且 As2O3As2O3 与与 ATRAATRA 之间没有交叉耐药现之间没有交叉耐药现象象, ,这为临床上难治、复发的这为临床上难治、复发的 APLAPL 患者带来了生的希望。此外对其他患者带来了生的希望。此外对其他多种恶性血液病多种恶性血液病, ,如其他各类型的急慢性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等如其他各类型的急慢性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等, ,As2O3As2O3 也显示了其优越的治疗作用。也显示了其优越的治疗作用。砒霜治疗恶性血液病中机理的现代研究砒霜治疗恶性血液病中机理的现代研究砷吸收入血后砷
12、吸收入血后, ,主要与蛋白的巯基基团及低分子量化合物如谷光主要与蛋白的巯基基团及低分子量化合物如谷光甘肽甘肽(GSH)(GSH)和半胱氨酸结合和半胱氨酸结合, ,经过转运到达身体的各个组织器官。血经过转运到达身体的各个组织器官。血中砷的大部分被快速清除中砷的大部分被快速清除, ,为三室消除模型。血中大部分砷的清除半为三室消除模型。血中大部分砷的清除半衰期为衰期为 1 1 小时小时, ,第二及第三相的清除半衰期分别为第二及第三相的清除半衰期分别为 3030 小时和小时和 200200 小小时。如果暴露是连续的稳定的时。如果暴露是连续的稳定的, ,血中砷浓度可达到稳态血中砷浓度可达到稳态, ,从而
13、可以反从而可以反应砷的暴露程度。应砷的暴露程度。1 1 促进凋亡作用促进凋亡作用 降解降解 PML/RARPML/RAR 融合基因融合基因 研究表明研究表明, ,约约85%85%的急性早幼粒细胞白血病的急性早幼粒细胞白血病(APL)(APL)患者均存在染色体患者均存在染色体 t(1517)t(1517)易易位位, ,即原位于即原位于 17q17q 上的维甲酸受体上的维甲酸受体 基因易位到基因易位到 15q15q 上上, ,和位于该处和位于该处的早幼粒细胞白血病的早幼粒细胞白血病(PML)(PML)基因融合基因融合, ,形成形成 PML-RARPML-RAR 融合基因。正融合基因。正常情况下常情
14、况下,PML,PML 显示类似肿瘤抑制基因的功能显示类似肿瘤抑制基因的功能,RAR,RAR 则有促进分化和则有促进分化和抑制生长的活性。抑制生长的活性。PML-RARPML-RAR 融合基因既破坏了核体的正常结构融合基因既破坏了核体的正常结构, ,又又对野生型对野生型 PMLPML 和和 RARRAR 等位基因起显性负调控作用等位基因起显性负调控作用, ,最终导致细胞的最终导致细胞的恶性转化。恶性转化。As2O3As2O3 可以降低白血病细胞的线粒体跨膜电位可以降低白血病细胞的线粒体跨膜电位, ,诱导诱导 PML-PML-RARRAR 蛋白降解蛋白降解, ,使野生型使野生型 PMLPML 和组
15、蛋白乙酰化和组蛋白乙酰化, ,诱导白血病细胞凋诱导白血病细胞凋亡亡; ;并抑制白血病细胞产生和释放内皮生长因子并抑制白血病细胞产生和释放内皮生长因子(VEGF),(VEGF),同时诱导血同时诱导血管内皮细胞凋亡管内皮细胞凋亡; ;抑制肿瘤血管新生抑制肿瘤血管新生, ,最终使肿瘤细胞生长受抑制并最终使肿瘤细胞生长受抑制并诱导肿瘤细胞凋亡。诱导肿瘤细胞凋亡。2 2诱导白血病细胞的分化诱导白血病细胞的分化 As2O3As2O3 对对 APLAPL 有双重作用有双重作用: :浓度较浓度较高时高时(0.(0. 52mol/L)52mol/L)可诱导细胞凋亡可诱导细胞凋亡; ;浓度较低时浓度较低时(0.(
16、0. 250.250. 5mol/L)5mol/L)可诱导细胞分化。两种作用可通过各自独立的机制完成。可诱导细胞分化。两种作用可通过各自独立的机制完成。药代动力学分析显示药代动力学分析显示, ,临床应用标准剂量临床应用标准剂量 As2O3As2O3 的血浆浓度基本波动的血浆浓度基本波动于于 0.0. 10.10. 5mol/L(5mol/L(除静滴后短时间内达峰值除静滴后短时间内达峰值 1mol/L1mol/L 外外) )。因。因此推测体内此推测体内 As2O3As2O3 对对 APLAPL 的作用以诱导分化为主。的作用以诱导分化为主。3.3.抑制肿瘤细胞的增殖抑制肿瘤细胞的增殖 As2O3As2O3 能使肿瘤细胞阻滞于细胞周能使肿瘤细胞阻滞于细胞周期中的期中的 G1G1 期或期或 G2/MG2/M 期期, ,抑制肿瘤细胞的增殖和诱导细胞凋亡。抑制肿瘤细胞的增殖和诱导细胞凋亡。4
