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1、新型冷冻干燥前列地尔脂微球靶向制剂新型冷冻干燥前列地尔脂微球靶向制剂【请参考百度百科请参考百度百科“优帝尔优帝尔” 、 “注射用前列地尔干乳剂注射用前列地尔干乳剂” 】前列地尔具有较强的药物活性，是当今国际上公认的新一代广谱内源性药物。用于治疗慢性动脉闭塞症（血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症等）引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛，改善心脑血管微循环障碍；脏器移植术后抗栓治疗，用以抑制移植后血管内的血栓形成；动脉导管依赖性先天性心脏病，用以缓解低氧血症，保持导管血流以等待时机手术治疗；以及慢性肝炎的辅助治疗。前列地尔水溶性差，受热易产生降解杂质，对血管有强烈刺激性。针对前列地尔
2、以上特性，本品以脂微球为载体，采用特殊的冻干保护剂制备出了高效、稳定的靶向药物制剂。普通的注射用前列地尔冻干粉针剂，具有极强的血管刺激性和较差的化学稳定性，而利用前列地尔与磷脂特异性的亲和力将前列地尔分散于脂微球后会大大降低游离前列地尔对血管的刺激性，再将脂微球通过适当的手段冷冻干燥，则避免了高温灭菌对前列地尔稳定性的负面影响。因此我公司研发的注射用前列地尔干乳剂不仅解决了前列地尔化学稳定性差的难题，而且还提高了临床使用过程中患者的顺应性。脂微球是一种以水包油型乳剂为载体的一类微粒分散体系，在血液与组织中的分布与脂质体类似，具有不易失活和易于分布于血管受损部位的靶向作用特点，是一种新型的靶向药
3、物制剂。 本品经过初乳、高压均质乳化、无菌过滤、冷冻干燥等过程，应用蛋黄卵磷脂将前列地尔包裹在脂微球中，制成水包油型脂微球载体靶向制剂。脂微球作为药物载体，可将前列地尔高效地、靶向运送到受损伤的病变血管部位以及炎症部位，实现药物的靶向治疗作用。同时，由于脂微球的包裹，避免了前列地尔在肺部的失活，极大减少了药物的使用剂量，明显降低了药物副作用。市场上已有北京泰德制药有限公司生产的“前列地尔注射液”，商品名“凯时”，该品种也是运用脂微球化技术的一类制剂。但是该品种由于自身生产工艺的缺点，其中的主要杂质PGA1 相当高，质量标准中规定其限度高达 60%，对产品中其他杂质也未进行控制。而药友公司通过长
4、达近 10 年的摸索，通过无菌过滤和低温冷冻干燥技术，制备的“注射用前列地尔干乳剂”可将杂质 PGA1严格控制在 10%以内，其他杂质控制在 1%以内，表明药友公司采用的冷冻干燥方法更加有利于产品的质量控制。因此药友公司注射用前列地尔干乳剂提出了比“凯时”更为严格的质量标准要求，有效保证产品质量。由于本品质量的提升，使得本品可以储存在常见的阴凉条件下，而不是“凯时”相当苛刻的储存条件要求。药友公司技术人员通过大量科学研究，探索出特殊的冻干保护剂和严格的冻干过程控制实现了脂微球的冻干技术，使本品既保留了脂微球的物理性质，又显著提升了脂微球的化学稳定性。研究结果也表明经过冷冻干燥的注射用前列地尔干
5、乳剂对脂微球形态及粒径大小均无显著变化。凯时电镜照片 冻干 前的前列地尔脂微球电镜照片 冻干后的前列地尔脂微球电镜照片 复乳 后的前列地尔脂微球电镜照片Size distribution(s)510501005001000 Diameter (nm)51015% in classSize distribution(s)510501005001000 Diameter (nm)51015% in class冻干前的脂微球粒径图谱 冻干后的脂微球粒径图谱注射用前列地尔干乳剂冻干块纵切面电镜照片经过冷冻干燥后的前列地尔干乳剂，其微粒特征及体内靶向性也不受影响。我们将“注射用前列地尔干乳剂”与“凯时”
6、作了对比研究：1.体外释放行为的考察注射用前列地尔干乳剂复乳后与凯时在血浆中的体外释放行为考察，结果显示注射用前列地尔干乳剂和凯时具有相同的体外释放行为。体外释放行曲线01020304050607080900246 Time( min)% of PGE1 retained in lipids phaseFreeze DriedEmulsion Kaishi注射用前列地尔干乳剂 凯时2.靶向一致性的研究针对注射用前列地尔干乳剂的适应症，我们建立了月桂酸诱发的末梢动脉栓塞症（PAOD）的大鼠模型，并对“注射用前列地尔干乳剂”和“凯时”在大鼠体内的药动学进行了初步研究：PAOD 模型大鼠静注注射用前
7、列地尔干乳剂与凯时 1 小时内药时曲线（注射用前列地尔干乳剂，0.4g/kg；凯时，0.4g/kg；生理盐水）由上图可以看出， “注射用前列地尔干乳”和“凯时”在 PAOD 模型大鼠体内的药时曲线一致，表明二者在大鼠体内具有等同的的药动学行为。3.组织分布一致性的研究同时我们还进行了“注射用前列地尔干乳”和“凯时”在 PAOD 模型大鼠体内组织分布研究：PAOD 模型大鼠静注注射用前列地尔干乳剂与凯时 60min 组织分布图110100100010000100000-1010305070 时间（分）PGE1血药浓度(pg/ml)静静脉脉注注射射P PG GE E1 1冻冻干干乳乳剂剂及及凯凯时
8、时1 1小小时时后后P PG GE E1 1 在在P PA AO OD D模模型型大大鼠鼠组组织织脏脏器器和和血血管管的的分分布布110100100010000100000脾脏肝脏模型侧血管对照侧血管PGE1组织浓度 (pg/g)PGE1干乳,0.4ug/kg凯时,0.4ug/kg生理盐水由上图可以看出，注射用 PGE1 干乳和前列地尔注射液在 PAOD 模型大鼠的肝脏、脾脏和病变血管的分布也一致。综合以上信息可以看出，本品具有靶向释放，高效分布前列地尔到血管病变区域；降低肺循环灭活率，提高系统有效血药浓度；提供缓释作用；局部血管刺激性降低等优点。此外，我公司进行了注射用前列地尔干乳剂与凯时为期 14 天的治疗下肢慢性动脉闭塞症的安全性及有效性的多中心、随机、单盲、阳性药物平行对照临床试验。综合临床试验结果判断，试验药注射用前列地尔干乳剂和对照药凯时治疗下肢慢性动脉闭塞症的不良反应相似，发生率相当，同时二者也具有相似的药物动力学行为。结果显示：两者疗效相当，安全性和耐受性良好。
