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1、绿色布洛芬合成方法分析1. 布洛芬介绍布洛芬 (Ibuprofen)是新一代重要的非甾体消炎镇痛药物1。传统的消炎止痛药 阿司匹林已沿用了近百年，但它存在疗效低、用药量大(通常以克为单位 )、有一 定副作用等缺点。布洛芬作为阿司匹林的替代品，其解热、镇痛、消炎作用大于 阿司匹林，而副作用却比阿司匹林小得多2。2. 经典的布洛芬合成路线（Boots法）早期的布洛芬合成路线足以异丁基苯(1)为原料，经傅克反应生成对异丁基苯 乙酮(2)，再经达村缩合 (Darzens condensation) 生成1-(4-异丁基苯基 )丙醛(3)，最 后或经氧化得布洛芬 (4)，或是通过 3的肟化反应，再经水解
2、制得。合成反应式如 图l所示。 我国常州药厂和新华药厂分别用上述路线生产过布洛芬。图 1 Boots法合成布洛芬达村斯缩合反应 (Darzens Condensation Reaction ） 醛或酮与 卤代羧酸酯在强碱作用下发生类似于羟醛缩合的反应后，失去 卤离子而得到 , -环氧羧酸酯。它经水解后容易失羧而生成高一级的醛或酮。图2 达村斯缩合反应 该合成路线是目前国内较为成熟的适合工业生产的方法，但是存在着以下几 个问题：3合成步骤繁琐，分 6步进行；反应过程中需要异丙醇钠，若用 金属钠，存在安全隐患；若用NaOH ，反应周期长，需要 16 h；用原子的经济 性原则来衡量，原子利用率为40
3、.03 %；这条合成路线原料利用率低、耗能 大，另外有大量无机盐产生， 成品的精制也很繁杂， 生产成本高，污染较严重， 不能体现绿色化学的宗旨。3. l-(4-异丁基苯基 )乙醇羰化法 (BHC法)合成布洛芬近十余年来，对化学工业的“清洁生产”呼声日益高涨，期望不论是原料、助 剂、合成路线的选择还是生产工艺的确定，尽可能满足原子经济性高、 零排放的 要求，以确保减少或消除对人类健康或环境的危害。 1992年，美国 Hoechst-Celanese 公司与 Boots公司联合开发实现了通过 1-(4-异丁 基苯基 )乙醇(5)(IBPE) 的羰化反应合成布洛芬的工业化生产(称作BHC法)， 并建
4、成 一套年产布洛芬 3500吨的装置4，因此而获得 1997年度美国“总统绿色化学挑战 奖”的变更合成路线奖。合成路线见图3。图3 BHC法合成布洛芬其中羰化反应步采用 PdCl2(PPh3)2作催化剂，在 lBPEPdCl2(PPh3)2=1500，反 应温度 130,CO压力16.5MPa，lBPE本身为溶剂或以甲乙酮 (MEK) 为溶荆的反应 条件下，在 1026的盐酸介质中反应 4 h，转化率高达 99，布洛芬的选择 性为96。 与经典的 Boots工艺相比， BHC工艺是一个典型的原子经济性反应，不但合成简 单，原料利用率高， 而且无需使用大量溶剂和避免产生大量废物，对环境造成的 污
5、染小。 Boots工艺肟化法从原料到产物要经过六步反应，每步反应中的底物只 有一部分进入产物，所用原料中的原子只有40.03进入最后产品中。而 BHC工 艺只需三步反应即可得到产品布洛芬，其原子经济性达到77.44，也就是说新 方法可少产废物 37。如果考虑副产物乙酸的回收， BHC合成布洛芬工艺的原子 有效利用率则高达 99，表 1和表2分别列出了两种方法的原子经济性对比情况。BHC合成布洛芬工艺尽管具有很多的优点， 但也存在着一个尚待进一步解决的 问题，即关键步羰化反应的贵金属Pd催化剂的分离回收和循环利用问题。为此， 以寻找简便、经济的催化剂回收为核心，人们做了大量的研究工作。 研究表明
6、5，催化羰基化反应一步的活性和选择性受CO压力影响很大，只是在 高压(1634 MPa)下，布洛芬的择性才可达到 96以上。在 6.8MPa以下时，布洛 芬的选择性不足 68， 并且TOF值很低 (50100 h-1)6。 Jang等在原来 PdCl2(PPh3)2 催化体系中加人 CuCl2，使反应在低压下进行也可获得高的选择性(98)，但催 化活性仍较低。4. 合成布洛芬的其它方法William 等7报道了利用对异丁基苯乙烯氰化再水解的方法合成布洛芬，如图4 所示。这条路线要使用新蒸馏的毒性物HCN，易放热低聚，另外产率也不高。图4 异丁基苯乙烯氰化法合成布洛芬 John等8发现丙二酸类衍
7、生物 (7)和三醋酸芳基铅 (8)可迅速发生芳基取代应， 并 有很高的产率。他们把这一反应应用到合成布洛芬中，上述芳基取代产物(9)经 水解、脱羧后即得布洛芬，合成路线如图5所示。所需三醋酸芳基铅的制备已有 报道9，但需多步反应，并且，这条布洛芬合成路线使用到对人体有害和对环境 有污染的铅化物，不利于工业生产。图5 丙二酸类衍生物的芳基取代法合成布洛芬从对异丁基苯乙烯 (6)(p-isobutylstylrene，IBS)出发10，可通过 (1)氢甲酰化和氧化；(2)氢酯化和水解； (3)氢羧化反应制得布洛芬，合成路线见图6所示。该法具 有原料易得，原子经济性高等特点，符合绿色化工要求，颇受人
8、们关注。图6 对异丁基苯乙烯羰基化合成布洛芬5. 结束语布洛芬的合成有多种方法但目前已实现工业化的仅有Boots法和BHC法。BHC 工艺是迄今布洛芬生产中最为先进的技术，这一方法具有合成简单、 原子经济性 高、污染小的特点，是典型的环境友好清洁生产工艺。如果能进一步解决BHC 工艺中贵金属催化剂的分离回收问题，BHC工艺将更加完美。6. 参考文献1. Jang E J;Lee K H;Lee J S;Kim, Y. G Hydrocarboxylation of 1-(4-isobutylphenyl) ethanol catalyzed by heterogeneous palladium
9、 catalystsTetrahedron 1986, 42, 4095. 2. Jayasree S;Seayad A;Chaudhari R V Highly active supported palladium catalyst for the regioselective synthesis of 2-arylpropionic acids by carbonylationDrugs 1990, 40, 91. 3. 张学红 . 布洛芬新工艺对绿色化学的贡献. 太原科技 2003,3,16. 4. Sheldon,R.A. Chemtech 1944, 24, 38. 5. Uemur
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11、 Complex Containing a Chelating Anionic N-O Ligand: Efficient Carbonylation CatalystTetrahedron Lett 1980, 21, 965. 9. Seayad A;Jayasree S;Chaudgari R V Carbonylation of 1-arylethanols using homogeneous Pd complex catalystsChem 1979, 32, 1521. 10. YU FengLi, ZHAO YuLiang, JIN ZiLin. Progress on Synthesis of Ibuprofen with Green MethodologyChinese Journal of Organic Chemistry2003,11,11981204.
