[医药]临床试验报告

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1、中国临床肿瘤学教育专辑中国临床肿瘤学教育专辑 (2007) 173 中药延长非小细胞肺癌术后患者生存期的 多中心随机对照临床试验研究 中国中医科学院广安门医院肿瘤科 林洪生 肺癌的发病与死亡在我国仍然保持着上升的趋势，据卫生部全国肿瘤防治研究办公室数字统计，我国男性肺癌估计与预测死亡数从 1991 年 134 748，2000 年 251 839，上升到 2005 年的 332 286；女性肺癌估计与预测死亡数从 1991 年 56 468，2000 年 119 648，上升到 2005 年的 165 622。随着我国人口自然增长和人口老龄化进程加剧，肺癌的发病与死亡将在相当一段时间内居我国恶

2、性肿瘤的首位1。 目前不能很好地控制非小细胞肺癌术后患者的复发和转移，是导致肺癌治疗失败的主要原因之一。防止和阻断转移是肺癌治疗取得成功的关键，也是国内外肺癌研究的热点和难点。通过多年的临床及科研工作我们发现，对大量非小细胞肺癌术后患者的长期治疗是中医治疗的特色和优势之一。我们希望在以往对防止肺癌复发和转移的基础和临床研究的基础上，深入探讨以扶正中药为主对早期非小细胞肺癌术后复发和转移的干预作用的研究，进一步验证中医减少肺癌复发和转移的疗效。 本课题自 2002 年 2 月至 2006 年 5 月，组织国内治疗肿瘤具有较强实力的 27 家三级甲等医院(分为21 个分中心)，在循证医学及 GCP

3、 的思想指导下，采用多中心、大样本、随机的方法，以手术后A期非小细胞肺癌为对象，以生存期和生存质量为主要观察指标，通过严格的随访、检测计划，第三方数据管理和质量控制，生物统计学专家的全程参与，以中西医肿瘤学界所认可的判定标准来反映中医药的整体疗效，探讨中医药在缓解症状、防止复发转移、提高生存质量及延长生存期方面的疗效优势。从而在规范的临床试验的基础上明确回答中医药在肺癌术后患者治疗中的作用和地位。现将临床试验总结报告如下。 一、 材料与方法 (一) 总体研究设计和计划 本设计方案采用多中心、大样本、随机临床试验设计方法。分为治疗组(拟 200 例)、治疗组(拟200 例)、对照药组(拟 200

4、 例)。分别服药益肺清化膏(治疗组)、参一胶囊(治疗组)和安慰剂(对照药组)。观察治疗时间为 2 年(服药时间共 6 个月)。两年观察结束，进行症状、生活质量、中医证候、复发转移情况， 一年生存期、 两年生存期、 无病生存期等指标的统计分析。 整个临床试验过程中完全按照 GCP的标准制定并监控执行。本试验三组之间采用多中心、随机的研究方法，其中治疗组和对照药组还采用双盲的方法。本试验开始之前，由中国中医科学院广安门医院以 SAS 软件模拟产生随机数字表，进行药品编盲及分药。该课题采用两级盲法设计。研究自 2002 年 2 月开始入组患者，入组患者要求接受两年的随访。牵头单位聘用专职的监查和随访

5、人员，每三个月对各中心研究进度进行监查，对入组患者进行随访。 (二) 病例选择 1. 纳入标准： A 期非小细胞肺癌手术后 2 个月之内的患者；心、肝、肾和造血系统功能基本正常；年龄 1875 岁；Karnofsky 评分 70 分；术前未行放化学治疗；自愿参加本研究，签署知情同意174 中国临床肿瘤学教育专辑中国临床肿瘤学教育专辑 (2007) 书，依从性好，可随访。中医辨证标准：选取以气虚为主要证侯者。 2. 排除标准：合并有心、肝、肾和造血系统等严重疾病；怀孕、哺乳期妇女和有精神疾患的患者；对本试验药物过敏者。 (三) 治疗方案 中药治疗： 术后 2 个月内入组用药。 治疗组的患者服用益

6、肺清化膏(天津达仁堂生产)， 方法为 20g/ 次，3 次/日。治疗组的患者服用参一胶囊(吉林长春亚泰生产)；对照药物组服用安慰剂(吉林长春亚泰 生产)对照。方法均为 2 粒/次，2 次/日。 服用方法： 入组后共计免费供药 6 个月。 治疗期间患者其他治疗以 2002 版 NCCN 肺癌临床指南为基本指导原则，同时对三组患者治疗期间合并放化疗情况进行观察。 安慰剂，外观、口味和气味与参一胶囊一样。试验用药及对照药均为统一批号，由当地药品生物制品检定所检验合格。 (四) 疗效评价 1. 疗效评价指标：本研究以观察患者的生存期与生存质量为重点，主要评价指标包括： 中医证候； 生活质量：美国肺癌患

7、者生存质量测定量表 (FACTL V4 .0 中文版)、KPS、体重变化及其它(如疼痛等)； 免疫功能及 CEA 等其它指标改变； 复发转移情况：治疗终止和随访结束后各评价 1 次两组在复发转移发生率和时间上的差异； 中位生存期、一年、二年生存期、无病生存期。 2. 疗效评定标准： 中医证候的评估按证侯记分标准； 免疫功能：各项指标，治疗前后对患者免疫功能的影响，较疗前提高10%，或由异常转为正常为提高；较疗前下降10%，或由正常转为异常为下降；较疗前提高、下降不足 10%，为稳定； 生存质量： FACTL V4 .0 中文版量表计分时正向条目直接记 04 分，逆向条目则反向积分，统计各领域积

8、分及量表总分的差异。条目的回答上有未回答的缺省值时，则相应领域的计分方法为：该领域各条目得分之和该领域的条目数实际回答的条目数。卡氏评分法评为降低、稳定、提高三级。疗后比疗前增加 10 分以上者为提高，减少 10 分以上者为降低，无变化者为稳定。体重：疗后体重增加 1 公斤者为增加，减少 1 公斤者为下降，变化不到 1 公斤者为稳定；复发转移评定：记录复发转移灶出现的时间、位置；一、二年生存期：由随访人员记录死亡时间。 (五) 数据管理 聘请中立的第三方机构(北京迈德康医药技术有限公司)进行数据管理工作。 根据临床试验方案和病例报告表进行了 Epidata 数据库的建立及调试，录入人员采用独立

9、双份录入并核对后，对有疑问病例报告表发出疑问表 21 份(每个中心 1 份)，并根据回复修订了数据库，最后对数据库进行锁定。 经二级揭盲后， A 组为治疗组(服用参一胶囊)， B 组为对照药物组(服用安慰剂)， C 组为治疗组(服用益肺清化膏)。 (六) 统计分析 聘请独立的第三方统计人员(北京大学医学部统计教研室)对数据进行统计分析，撰写统计报告。 采用 SAS(Statistical Analysis System)8.2 软件进行统计分析。分别对全分析人群(Full Analysis Set，FAS)、符合方案数据分析(Per- Protocol Population，PPS)及安全性分

10、析人群(Safety Set，SS)分别进行统计分析。所有的统计检验均采用双侧检验，P 小于或等于 0.05 将被认为所检验的差别有统计意义。对各项指标进行统计描述和统计检验。对定量指标，列出例数、均值、标准差、中位数、最小值、最大值、95%中国临床肿瘤学教育专辑中国临床肿瘤学教育专辑 (2007) 175 可信区间，采用多组设计计量资料所对应的统计分析方法。首先考查资料是否满足正态性及方差齐性的前提条件，若满足以上条件，采用方差分析；若不满足上述条件，采用非参数的 H 检验。列出统计量和P。对定性指标，按列联表资料所对应的统计分析方法进行处理，采用一般卡方检验；若有理论频数小于5 的频数，则

11、采用 Fisher 精确检验，直接计算精确概率。对疗效等级指标，计算例数、百分数，采用按中心分层的 CMH- 卡方检验。对生存质量量表计算其信度、效度、反应度。 二、 结果 (一) 一般资料 本研究共入组 546 例，其中 A 组 186 例，C 组 184 例，B 组 176 例。其中 A 组脱落 11 例，C 组脱落15 例，B 组脱落 18 例。脱落率为 8.1%。 SS 集 546 例，其中 A 组 186 例，C 组 184 例，B 组 176 例。占入组病例的 100.0%。 表 1 病例分布 A 组组 B 组组 C 组组 入组数 186 176 184 完成数 174(93.55

12、) 158(89.77) 169(91.85) 脱落数 11(5.91) 18(10.23) 15(8.15) 剔除数 1(0.54) 0(0.00) 0(0.00) FAS 185 176 184 PPS 174 158 169 SS 186 176 184 人口统计学比较差异都无统计学意义(P0.05)；生命体征比较，收缩压差异组间有统计学意义(P=0.010)，其中 A 组和 C 组比较差异有统计学意义(P=0.003)，其余组间两两比较差异都无统计学意义(P0.05)。诊断方式、肿瘤部位性质、体重、中医证候、卡氏评分、生存质量量表比较差异都无统计学意义(P0.05)。实验室及理化检查比

13、较，CEA 差异组间有统计学意义(P=0.000)，其中 A 组和 C 组、B 组和 C组比较差异都有统计学意义(P=0.000)。T3 差异组间有统计学意义(P=0.027)，其中 A 组和 B 组比较差异都有统计学意义(P=0.008)，其余组间两两比较差异都无统计学意义(P0.05)。三组患者合并放化疗情况无统计学意义(P0.05)，提示随机入组的三组病例的临床资料具有良好的可比性。 表 2 三组之间肿瘤病理类型比较 汇总汇总 A 组组 B 组组 C 组组 统计量统计量 P 鳞癌 93(50.54) 80(45.45) 91(49.46) 0.755 0.385 腺癌 79(42.93)

14、 86(48.86) 88(47.83) 0.187 0.665 肺泡癌 11(5.98) 7(3.98) 4(2.17) 1.748 0.186 大细胞癌 1(0.54) 2(1.14) 1(0.54) 小细胞癌 0(0.00) 1(0.57) 0(0.00) 合计 184 176 184 176 中国临床肿瘤学教育专辑中国临床肿瘤学教育专辑 (2007) 表 3 三组之间肿瘤分期情况比较 汇总汇总 A 组组 B 组组 C 组组 统计量统计量 P I期 58(31.35) 71(40.34) 76(41.30) 2.113 0.146 II 期 121(65.41) 98(55.68) 93

15、(50.54) 0.717 0.397 III期 6(3.24) 7(3.98) 15(8.15) 0.265 0.607 合计 185 176 184 表 4 三组之间合并化疗、放疗情况比较 合并化疗合并化疗 合并放疗合并放疗 A 组组 B 组组 C 组组 卡方卡方 P 合并 121(65.41) 111(63.07) 114(61.96) 13(7.03) 8(4.55) 9(4.89) 未合并 64(34.59) 65(36.93) 70(38.04) 172(92.97) 168(95.45) 175(95.11) 统计量 0.493 1.269 P 0.782 0.530 (二) 中医证候疗效 如表 5 所示，中医证候疗效比较，对 FAS 集和 PPS 集差异组间都有统计学意义(P=1 年 156(89.66) * 125(79.11) 141(83.43) 165(89.19) * 139(78.98) 153(83.15) 合计 174 158 169 185 176 184 注：A与 B 组比较*