糖尿病口服药物治疗

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1、糖尿病的口服降糖药物治疗201001020302 型糖尿病的自然病程Adapted from International Diabetes Center (IDC). Minneapolis, Minnesota.糖尿病病程相对 细胞功能血浆葡萄糖胰岛素抵抗胰岛素分泌126 mg/dL空腹餐后UKPDS研究中HbA1c的变化9876正常范围ADA控制目标ADA 建议行动目标0 0369 随机化后的年限1218常规治疗 强化治疗7.4%6.6%8.4%7.5%8.7%8.1%Median HbA1c (%)控制HbA1C对减少糖尿病并发症的影响糖尿病并发 症/每1000患 者-年平均HbA1c0

2、2040608010012014056789101135.948.765.574.5103.2124.9UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12抵抗胰岛素敏感性敏感Getting Back on the Curve糖尿病正常曲线治疗糖尿病1998 PPS胰 岛 素 水 平糖糖 尿尿 病病 口口 服服 降降 糖糖 药药胰岛素促分泌药物胰岛素增敏药物糖苷酶抑制剂磺脲类非磺脲类双胍类噻唑烷二酮类磺脲类药物的作用机制磺脲类药物的作用机制 ( (一一) )刺刺 激激 胰胰 岛岛 素素 分分 泌泌降 低 肝 糖 生 成肝 脏血 糖 控 制增 加 葡 萄 糖 摄 取肌 肉胰 腺ADA.

3、 Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American Diabetes Association; 1994磺脲类药物的作用机制磺脲类药物的作用机制 ( (二二) )磺脲类药物种类及特点磺脲类药物种类及特点剂量 半衰期 作用持续 最大剂量 代谢产物(mg) (小时) 时间(小时) (mg)第一代 甲磺丁脲 500 4-5 6-10 3000 弱活性氯磺丙脲 100 36 24-72 500 强活性第二代格列吡嗪 5 2-4 16-24 30 无活性格列本脲

4、 2.5 10-16 16-24 15 中度活性格列齐特 80 10-12 24 320 无活性格列喹酮 30 1-2 8 180 无活性治疗几种常用磺脲类降糖药的特点l格列本脲（优降糖）：降糖作用强；半衰期长（10小时）易发生低血糖反应l格列吡嗪（美吡哒）：半衰期短（4小时）老年人使用安全；降餐后血糖效果好格列吡嗪控释片（瑞易宁）l格列齐特（达美康）：抑制血小板聚集，改善血管并发症l格列喹酮（糖适平）：肝胆排泄合并糖尿病肾病适用； 肝胆疾患慎用 。新型（第三代）磺脲类降糖药 格列美脲l作用机制与磺脲类降糖药相同l与磺脲类受体65KDa亚单位结合l与受体结合分离速度快，亲和力低，作 用时间短l

5、降糖作用持久，每日给药一次能良好控 制24小时血糖磺脲类降糖药l适应症：单纯饮食不能控制的2型糖尿病病人l 禁忌症：1型及胰岛功能不全者禁用肝肾功能异常禁用磺胺类药物过敏者慎用l服用方法 ：餐前30分钟服用，每日13次 磺脲类药物的不良反应l低血糖：最常见、严重l消化道不适：1-3l皮肤及血液学反应： 1.4mg/dll严重心功能衰竭l肝功能损害或酗酒者l缺氧性疾病l静脉使用造影剂当天二甲双胍单药疗效l空腹血糖下降 59-78mg/dll餐后血糖下降 83mg/dllHbA1C下降 1.5-2%Adapted from Defronzo胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）l作用机制1. 刺激细胞核过氧

6、化物酶增殖激活受体（PPAR- ）脂肪组织 胰腺 2. 降血脂，改善胰岛素抵抗l药物罗格列酮、吡格列酮噻唑烷二酮类降糖药适应症l单独应用l与磺脲类降糖药合用l与双胍类降糖药合用l与磺脲类和双胍类降糖药合用（三联）l大剂量应用胰岛素者，减少胰岛素用量噻唑烷二酮类降糖药l起始剂量：Avandia （文迪雅）4mg/天，Actins （艾汀）30mg/天l4周显效，8-12周达到最大疗效l8-12周后增加剂量（肝功能检查正常）l最大剂量：Avandia 8mg/天，Actins 45mg/天l定期检查肝功能l监测血红蛋白、体重和水肿噻唑烷二酮类单药疗效l空腹血糖下降40-50mg/dllHbA1C下

7、降1.0-1.5%（需8-12周才能达到最大疗效 ）葡萄糖酐酶抑制剂l作用机制抑制小肠上皮细胞刷状缘上的葡萄糖酐酶抑制或减少饮食中碳水化合物吸收l药物阿卡波糖（拜糖平）：不溶性来格列醇（倍欣）：水溶性糖苷酶抑制剂的作用机理正常糖吸收的模式糖吸收延迟的模式十二指肠空肠回肠大肠十二指肠空肠回肠大肠快速的消化吸收缓慢的消化吸收糖糖饭后血糖不升得过高 且不残留糖质而完全吸收血 糖血 糖饭后急骤 的血糖升高时间时间糖糖苷酶抑制剂的作用机理糖吸收障碍的模式十二指肠空肠回肠大肠未吸收的糖糖由于肠内细菌的分解产生二氧化碳(CO2)气体 产生氧气(02) 产生有机酸PH降低渗透压增高水份贮留 排气、腹部鼓胀、腹

8、泻时间葡萄糖酐酶抑制剂l适应症2型糖尿病，可与其它降糖药合用l使用方法：50-100mg t.i.d ,餐时服用l副作用：胃肠道反应：腹胀、排气偶见转氨酶升高阿卡波糖单药疗效l空腹血糖下降20-35mg/dllHbA1C下降0.6-1.0%-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c (%)二甲双胍 诺和龙 格列吡嗪 糖苷酶 抑制剂 噻唑 烷二酮各种药物对HbA1c的影响 (与 安 慰 剂 的 差 别 )Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA)可供选择的联合口服药物磺脲类二甲双胍餐

9、时血糖调节剂剂噻唑烷二酮糖苷酶抑制剂阿卡波糖 伏格列波糖罗格列酮 吡格列酮格列吡嗪 格列奇特 格列美脲 格列苯脲瑞格列奈 纳格列奈初诊2型糖尿病的治疗降糖药物的作用机制降糖药物的作用机制肌肉及脂肪组织-葡萄糖苷酶抑制剂+(-)(+)(-)(+)(+)碳水化和 物的吸收肝糖产生胰岛素分泌葡萄糖 摄取胰岛素分泌血糖胃肠道胰腺肝脏双胍类降糖药噻唑烷二酮磺脲类降糖药 苯甲酸类衍生物抗糖尿病药物的副作用抗糖尿病药物的副作用低血糖胃肠道反应体重增加胰岛素促分泌剂阿卡波糖二甲双胍噻唑烷二酮胰岛素促分泌剂Campbell. Br J Cardiol 2000;7:625-31针对2型糖尿病的机制进行联合药物治

10、疗胰岛素 抵抗 -细胞 缺陷 二甲双胍 + 胰岛素促分泌药物1 二甲双胍 + 噻唑烷二酮二甲双胍 + 糖苷酶抑制剂磺脲类 + 噻唑烷二酮磺脲类 + 糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮 + 糖苷酶抑制剂1 Sulphonylurea or meglitinide 低血糖（致死性）低血糖（致死性） 高胰岛素血症高胰岛素血症 细胞功能衰竭细胞功能衰竭 体重增加体重增加联合磺脲类药物的问题联合磺脲类药物的问题 体重增加体重增加 对血脂的不同影响对血脂的不同影响 体液潴留和水肿体液潴留和水肿 需要监测肝功能需要监测肝功能联合噻唑烷二酮类的问题联合噻唑烷二酮类的问题联合阿卡波糖的问题联合阿卡波糖的问题15%接受联合治

11、疗的患者因胃肠道副反应而终止治疗2型糖尿病代谢控制目标（西太地区 2002年标准） 血浆葡萄糖HbAlc*血压体块指数 (BMI)总胆固醇 HDL-C甘油三酯 LDL-Cmmol/l%mmHgkg/m2 mmol/lmmol/lmmol/l公式计算空腹: 非空腹:理 想4.4-6.1 4.4-8.01.1130/80 7.0 10.07.5 140/90M27 F266.04.0胰岛素抵抗综合征型型 糖尿病糖尿病中心性中心性 肥胖肥胖高血压高血压 TGTG HDL HDL PAI-1PAI-1 纤维蛋白原纤维蛋白原内皮功能障碍内皮功能障碍 心血管疾病心血管疾病多囊卵多囊卵 巢巢 综合征综合征胰岛素抵抗胰岛素抵抗高胰岛素血症高胰岛素血症“理想的”药物胰岛素抵抗和高胰岛素血症胰岛素抵抗和高胰岛素血症减少心血管疾病减少心血管疾病? ? CusiCusi, 2000, 2000型型 糖尿病糖尿病中心性中心性 肥胖肥胖高血压高血压 TGTG HDL HDL PAI-1PAI-1 纤维蛋白原纤维蛋白原多囊多囊 卵巢卵巢