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4、临 床表现、治疗方法等作一简要介绍。 【关键词】 淋巴组织增殖性疾病 器官移植 手术后并发症 综述文献移植后淋巴增殖异常(post-transplantant lymphoproliferative disorders，PTLD)是一种在实质性器官和骨髓移植后出现的严重并发症， 其发生率在0.5%30%，病死率大于50%。大于90%的PTLD为B淋巴细胞 来源，并且约95%的患者同时伴有EB病毒的感染。PTLD作为一种潜在 威胁生命的并发症在国内罕见报道，故现将其发病机制、危险因素、分 类、临床表现、治疗方法等作一简要介绍。1 发病机制PTLD的发病机制目前仍不清楚。因绝大多数PTLD病例存在
5、EB病毒感 染，EB病毒在PTLD的发病机制中可能扮演了非常重要的角色。EB病毒 可与被感染者的B细胞基因组整合，参与宿主DNA复制，使其发生永生 化，可在B细胞内无限增殖，即性状转化。在移植后免疫功能抑制状态下 ，由于细胞毒T淋巴细胞（CTL）功能低下，B细胞的CTL靶抗原EBNA组、 LMP组表达增强，尽管EB病毒相关抗原表达充分，仍不能抑制B细胞的 过度增殖，导致PTLD的发生。此模型能解释许多PTLD特别的临床和病 理特点。而少数T淋巴细胞来源或非EB病毒感染的PTLD，可能存在某种 特定的与组织相容性抗原（HLA）有关的因素，尚未明了。2 危险因素PTLD发生的危险因素在很大程度上与
6、移植受体的特性、移植的类型、供 受体间的组织相容性和免疫抑制的特性有关。2.1 EBV感染 PTLD的发生与EB病毒感染有关，移植前EB病毒血清阴性的患者比阳性 患者在移植后更易发生PTLD。一项研究显示有11%移植前血清阴性的 儿童和5%移植前血清阴性的成人受体在移植后发生PTLD，而移植前血 清阳性的儿童和成人受体分别为0%和2%。Swerdlow的研究发现，移植 前EBV血清阴性的患者在移植后发生PTLD为血清阳性患者的10倍。一 些调查提示移植后外周血中高含量的EB病毒可能预示着PTLD的发生。 辛辛那提移植肿瘤登记处（cincinnati transplant tumor regis
7、try，CTTP）的数据显示，儿童器官移植受体PTLD的发生率比成人高 得多，前者为53%，而后者为15%4- 5。Swerdlow发现随年龄的上升，PTLD的发生率明显下降，其中一个主 要的原因为原发性EBV感染在儿童中更常见，而原发性感染比继发性感 染更易导致PTLD。2.2 移植的类型 移植的类型对PTLD的发生率有显著的影响（见表1）。从表中可知，在实 质性器官移植中，肾移植受体的PTLD发生率最低，而肝、心、肺的发生 率依次增高。近年来在匹兹堡大学，小肠和多脏器移植PTLD的发生率特 别高，为39%（7/13）。在骨髓移植中，PTLD的发生率总体小于1%，而其 中组织不匹配、去除T细
8、胞免疫性的受体发生PTLD的危险性最大。2.3 免疫抑制 过度的免疫抑制是发生PTLD的一个主要因素。环孢素A（Cyclosporine， CsA）是一种强效且相对特异的抗T细胞抗原，其使用初期曾出现过特别 高的PTLD的发生率，但随着血药浓度的监测和使用剂量的减少，其PTL D的发生率也逐渐减少8。FK506作为抑制钙神经素的免疫抑制剂与Cs A有着类似的情况9。OKT3为一种鼠科单克隆抗体，能直接针对人类的 CD3受体 T细胞复合物，使循环中的CD3+的T淋巴细胞完全用尽10，导致T细胞 介导的细胞毒性被强烈地抑制。OKT3是一种非常有效和高选择性的免 疫抑制剂，但多项研究表明，使用OKT
9、3将使PTLD的发生率显著升高11 -12。2.4 其他 年龄大于50岁13。以前不认为这是发生PTLD的危险因素，相反由于 原发性EBV感染的因素，认为PTLD通常发生在年龄较小的移植患者身 上。近年来发现年龄较大的患者有较高发生PTLD的风险，这可能与此年 龄有较强的免疫抑制能力有关。丙肝后肝硬化13。现已证实，在未 进行移植的HCV感染患者中HCV自身能导致B淋巴细胞增殖。酒精性 肝硬化13。导致PTLD易发生的可能原因有：在酒精性肝硬化患者中， 细胞介导的免疫反应被抑制，使B淋巴细胞增殖；酒精性肝硬化会产生特 殊的细胞因子，促使B淋巴细胞的增殖。3 病理与分类PTLD在组织病理学上表现
10、为从形态上的增生到明显多形性的淋巴细胞 。大于90%的PTLD为B细胞来源，仅少数为T细胞来源。典型的病理改变 为淋巴组织中有大量浆细胞样B细胞，伴少量的T细胞，常有局灶性坏死 区。1997年，血液病学工作协会（society for hematopathology workshop，SHPW）根据形态学、免疫表现型和克隆性对PTLD进行分类 14（见表2）。早期病变时浆细胞和免疫母细胞呈弥漫增生，但没有完全 破坏所累及的组织。免疫表型为EB病毒潜伏膜蛋白（EBV- LMP）。免疫球蛋白的基因重排呈多克隆性增生。多形性PTLD的特点为 免疫母细胞、浆细胞和中等大小的淋巴细胞组成的破坏性的病变，
11、使淋 巴结结构消失或在结外形成破坏性肿块，但仍有B细胞成熟的全过程。 大部分免疫母细胞可检出EBV-LMP1和EB核抗原2（EBNA2）。免疫球蛋白的基因重排呈单克隆增生。 单形性PTLD的特征是淋巴结结构消失或结外部位浸润，肿瘤性生长。B- PTLD表达B细胞相关抗原CD19，CD20，CD79a，大多数表达EB病毒相 关抗原EBNA2和LMP1，同时因EB病毒感染的B细胞存在某些T细胞抗 原表达上调，还可检出T细胞相关性抗原CD43，CD45RO等。T- PTLD则表达CD4或CD8，CD56或CD30和T细胞受体、或、。免疫球 蛋白的基因重排常显示ras或p53基因突变和c- myc重排
12、。一些研究表明PTLD的预后与分类有关。尽管没有统计学意义 ，但总的趋势表明早期损害和多形性PTLD的生存率（几乎全部存活）要 比单形性PTLD（刚大于半数存活）高14。4 临床表现PTLD临床表现多样且无特异征象，极易与急性排斥反应等混淆。患者可 能在无症状之前就有受累器官局部的表现、全身受累的表现、临床或放 射学方面意外的发现。其可能具有的一些临床表现如下：在移殖后6 月至1年内可出现单核样感染的表现如发热、迅速增大的扁桃体和颈部 结节、巨脾、外周血淋巴细胞增多等，这经常是PTLD的早期表现15。 免疫抑制过强的患者可在移殖后几周内出现累及多个器官（胃肠道、 脾、肺、心脏、肾等）的广泛病变
13、，表现为腹痛、腹泻、脾肿大、胸腔积液 及肾病综合征等，甚至发生败血症16- 17。移植1年后，PTLD的临床表现更为局限化，极少产生全身症状。 可发现结外淋巴组织的病变和内脏淋巴结肿大，但无浅表淋巴结受累； 可有胃肠道受累；20%的病例移植器官自身受累，常被误认为是排异反 应；部分患者可有中枢神经系统受累的表现；较多患者可发现多发性肺 部结节，并且只有肺部受累17-18。5 诊断由于此病的初始症状相对非特异，故临床医生需对PTLD的发生有所警 惕，以下几点可供参考，有助于PTLD的诊断：器官移植后出现原因不 明的发热、盗汗、体重减轻等症状，抗感染治疗无效。淋巴结肿大或肝 脾肿大以及脏器浸润性肿
14、块。原因不明的皮肤结节或肿块。血清L DH 增高。组织活检具有PTLD的病理学特征。免疫球蛋白基因重排阳性或EBV- DNA急剧增高，肿瘤基因和肿瘤抑制基因的改变，意义未明的单克隆丙 种球蛋白病。PTLD的确诊仍应该建立在组织病理学上，但目前尚无统一 标准。6 治疗由于对PTLD的发病机制认识有限，对其的定义缺乏统一，并且缺少大量 的随机对照治疗试验，故对PTLD的治疗尚不统一。然而总的治疗原则为 ：对不同器官的移植和各自的临床状况实行个体化的治疗。减少免 疫抑制剂的剂量。病灶手术切除，如不能切除但较局限者行放疗。 化疗有很高的死亡率，为治疗PTLD最后考虑的方法。早期诊断及时采取 措施是成功
15、治疗PTLD的关键，具体可供选择的治疗方法见表3。6.1 减少免疫抑制剂剂量 是所有患者最好的起始治疗方法，可能会取得完全缓解。然而究竟需减 少多少剂量，减少多久，并且如何预测减少剂量后的效果仍然未知。可 试行的方法为：在病情严重且有广泛病变时，强的松的量应减少到7.51 0 mg/d的维持剂量，并且停用其他所有的免疫抑制剂。如经以上治疗无效 （1020 d内临床表现未见缓解），则需考虑其他的治疗方法。在病情较轻且仅有 局限性病变时，起始的治疗策略应该包括减少至少50%的CsA或FK506 和强的松的剂量，并且停用Aza或MMF。在减少免疫抑制剂14 d后如无异常可考虑再减少50%的量19。必
16、须强调的是，在减量期间应 定期行活检或用其他方法监测移植物的功能，这有助于及早发现移植物 的排异反应。6.2 局部治疗 局部切除或局部放疗对于发生在局部的PTLD可达到长期完全缓解。这 种方法还可用于对减少免疫抑制剂部分起效后残余病灶的治疗17。6.3 抗病毒治疗 大剂量的阿昔洛韦已被证实对治疗骨髓移植后所发生的PTLD无效20， 但仍有少数病例报道使用大剂量阿昔洛韦可使PTLD缓解，其机制仍不清楚。最大剂量静脉使用阿昔洛韦是相对安全的，并且常在减少免疫抑 制剂作为初始治疗的同时使用。6.4 2b干扰素 已有使用2b干扰素而获得长期完全缓解的报道，但无论是有效率或作 用机制都仍未搞清。2b干扰素可能作用于抗病毒或抗肿瘤或两者兼而 有之，它对早期的多克隆性增生和晚期的单克隆性病变都起作用20- 21。尽管使用经验有限，但2b干扰素可试用在对减少免疫抑制剂无效 和不适合用于局部治疗的患者化疗前使用。6.5 细胞单克隆抗体 在一项共58
