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1、446 中国临床肿瘤学教育专辑中国临床肿瘤学教育专辑 (2007)(2007)如何选择骨髓增生异常综合征治疗比较 NCCN 治疗指南与协和阶梯治疗方案异同北京协和医院 陈书长 李蓉生骨髓增生异常综合征(MDS)是一种起源于恶性造血干/祖细胞的异质性明显的克隆型疾病，以骨髓造血细胞增生异常和无效造血为特点。临床上以单系或多系血细胞减少为表现，晚期多进展为造血功能衰竭或转为白血病。原发性 MDS 的确切发病率尚不清楚，但在老年人中发病率大于急性髓细胞性白血病。MDS 发病率随年龄增加而增高，亦有报告表明：60 岁以上老年人发病率高达 200/10 万。西方国家大多报告中位发病年龄为 65 岁，男性
2、多于女性。而北京协和医院 10 年 MDS 患者发病年龄分析多在 4060 岁，平均 50 岁左右，较欧美年轻。一、MDS 治疗目的有 4 个目标(一) 控制外周血细胞减少症状(二) 提高生活质量，尽量减少治疗毒性(三) 降低 AML 转换率(四) 提高总生存期二、美国 NCCN 治疗指南指南对于 MDS 患者治疗的选择基于以下 3 点：年龄；患者身体一般状况；IPSS 评分系统中的 MDS危险度(低、中、高危)。NCCN 中 MDS 治疗指南将治疗分为低强度和高强度治疗 2 种。低强度治疗界定为门诊治疗：如选用造血细胞生长因子、诱导分化药物、生物反应调节剂和低强度化疗。而高强度治疗界定为不仅
3、需入院治疗，还需要用强的联合化疗方案和造血干细胞移植治疗。NCCN 对 MDS 治疗推荐如下：(一) 对于60 岁，PS 评分好的中危-2 及高危患者(预期生存 0.31.8 年)，应用高强度治疗方案(二) 对于60 岁，PS 评分好的低危及中危-1，预期生存 512 年，患者应用低强度治疗方案或支持治疗(三) 对于60 岁，PS 评分好的中危-2 及高危患者(预期生存 0.51.1 年)，主要考虑低强度治疗方案，少数经过选择，患者可用高强度治疗方案(四) 对于60 岁，PS 评分好的低危及中危-1 患者(预期生存 35 年)，主要考虑支持治疗和低强度方案(五) 对于 PS 评分差的 MDS，
4、主要应用支持治疗，少数人可考虑用低强度治疗方案三、NCCN MDS 治疗方案(一) 支持治疗：是所有 MDS 患者治疗的核心选择，主要为抗感染、纠正贫血、血小板减少和中性粒细胞减少。但是长期输血可导致铁负荷过多及继发性血色病，导致心、肝、胰、性腺并发症。(二) 低强度治疗方案1. 造血生长因子：中国临床肿瘤学教育专辑中国临床肿瘤学教育专辑 (2007)(2007) 447(1) G-CSF 和 GM-CSF：不推荐常规应用，仅用于中性粒细胞减少患者发生耐抗生素药物的感染和发热，及与红细胞生成素(EPO)联合应用。单独应用 G-CSF 或 GM-CSF 对于中性粒减少的 MDS 患者疗效不满意。
5、(2) 白介素-11：低剂量的白介素-11(10ug/kg/d)应用 2 周，休 2 周，45%左右的 MDS 患者血小板上升，有效期能延续 1230 周。副作用轻微(外周皮下水肿及注射部位硬结)，患者耐受性好。但近年研究报告有效率较 45%低。(3) 红细胞生成素(EPO)：血浆中 EPO 浓度常与外周血 Hb 值成反比，对于 MDS 患者，大剂量EPO(150u/kg，3/w，或 4 万 u 1/w 或达贝泊汀 75300u/kg/d)，才可能产生疗效。有效率在 20%55%。而有效者其 EPO 浓度在用药前多较低，常1.0)和 18 例 CMML，以 20mg/m2/d 静滴连用 5 天
6、，有效率最高达39%。FDA2006 年批准地西他滨治疗所有 FAB 分型的亚型初治和复治 MDS 患者和 IPSS 评分中危-1、中危-2 和高危患者。(四) 高强度抗白血病化疗适用于年龄10%者。一项选用激进化疗方案治疗后采用自体或异基因造血干细胞移植的研究报告：184 例中危-2 和高危 MDS 和继发于 MDS 的 AML(AML-MDS)，平均年龄 48 岁。诱导化疗方案为去甲氧柔红霉素+Ara-C+VP16，经 2 个化疗疗程后 CR 54%，15%死于诱导化疗。100 例 CR 患者中，90 例接受中剂量 Ara-C+米托恩醌的巩固化疗。其中 61 例接受了异基因骨髓移植或自体造
7、血干细胞移植。中数随访 3.6 年，平均生存期 13 个月，4 年真实生存率 26%，而仅用支持治疗或非高强度方案的中危-2 和高危患者 4 年真实生存率仅为 10%和 0。(五) 造血干细胞移植(HCT)对0.5109/L 为止。65 例 MDS 总 CR 率为 63%，加用 G-CSF 组为 73%，未加组为 52%。TA 方案：拓扑替康 1.25mg/m2，24 小时持续输注，连用 5 天，中剂量 Ara-C 1g/m2/d，连续应用 5 天。FLAD 方案：福达拉宾 30mg/m2，Ara-C 2g/m2，连用 3 天，柔红霉素脂质体(80mg/m2 d1)，治疗 11 例复发 AML
8、 和 5 例 MDSAML，MDSAML 和复发 AML CR 率分别为 62%和 69%，中数 CR 期为 7 个月和 8 个月。中国临床肿瘤学教育专辑中国临床肿瘤学教育专辑 (2007)(2007) 451联合化疗方案适用于年龄65 岁，病史较短，细胞遗传学好的，外周血三系细胞无有严重减低的MDS 患者，即便这样，联合方案诱导缓解期治疗相关死亡率为 15%30%，完全缓解率在 40%50%左右，目前尚无一可靠方法筛选出何种高危 MDS 对联合化疗效果好，因而对于个体 MDS 患者要权衡利弊。(2) HCT对于年龄小于 30 岁的中危-2 和高危患者，有 HLA 配型合适同胞供者，可建议作异
9、基因骨髓移植。移植前用联合化疗，尽可能诱导患者处于临床缓解。另外，移植前患者需输血和血小板时，在输前应用放射线照射血细胞，输注时加用白细胞滤器；异基因造血干细胞移植虽是治愈 MDS 的唯一方法，但是对于年龄稍大的 MDS 患者其移植相关死亡率高，无病生存 3 年以上的移植患者比率低是其缺点。目前非清髓性异基因造血干细胞移植扩大了可移植 MDS 患者年龄范围，也有可能增加移植后生存患者的比率，是一个值得重点研究的方法。综上所述，NCCN 中 MDS 治疗指南与北京协和医院 MDS 阶梯治疗方案在中高危 MDS 治疗方面基本相同，但在低危和中危-1 的 MDS 患者中，协和阶梯方案较 NCCN 指南更积极，方案选择较多，尤其是在雄激素+小剂量维甲酸、CsA 治疗方案是低危 MDS 的主要治疗方案，有效率相对较高，治疗有效者生存期延长。反映出亚洲医生及早用药物干预治疗 MDS 的观点，也可能反映亚洲 MDS 患者具有与欧美患者不同的人种特点，其早期 MDS 以免疫损伤为主的发病机制。因而对于免疫调节和抑制免疫损伤药物反应较好。但是，真正得出有循证医学的结论，尚待今后国内开展大规模、随机对照，按 IPSS 分型的临床研究，我们期待早日开展国内多中心合作，进一步规范 MDS 治疗方案，制定出中国 MDS 患者治疗指南。
