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1、学校名称：华中农业大学分类号：学号：学位代码：1 0 5 0 4密级：华中农业大学硕士学位论文两种长效土霉素注射液在猪体内的生物等效性研究S t u d yo nB i o e q u i V a l e n c eo fT w oL o n g a c t i n gO x y t e t r a c y c l i n eI n je c t i o ni nP i g s研究生：宋婷婷学号：2 0 1 1 3 0 2 1 2 0 0 1 5指导教师：操继跃教授刘洁研究员学位类型：兽医硕士领域：华中农业大学动物医学院中国武汉C o l l e g eo fV e t e r i n a r
2、 yM e d i c i n e ，H u a z h o n gA g r i c u l t u r a lU n i v e r s i t yW u h a n ，C h i n a华中农业大学学位论文独创性声明及使用授权书学位论文石如需保密，解密时间年月日是否保密一二独创性声明本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得华中农业大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料，指导教师对此进行了审定。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中做
3、了明确的说明，并表示了谢意。研究生签名：亵婷蹄时间：训了年月l 弓日学位论文使用授权书本人完全了解华中农业大学关于保存、使用学位论文的规定，即学生必须按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版本；学校有权保存提交论文的印刷版和电子版，并提供目录检索和阅览服务，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。本人同意华中农业大学可以用不同方式在不同媒体上发表、传播学位论文的全部或部分内容，为存在馆际合作关系的兄弟高校用户提供文献传递和交换服务，同时本人保留在其他媒体发表论文的权力。注：保密学位论文( 即涉及技术秘密、商业秘密或申请专利等潜在需要提交保密的论文) 在解密后适用于本授权书。学位燃
4、糍：糟好新签带彬签名日期：卅；年月B 日签名日期：仞l 弓年月I 弓两种长效土霉素注射液在猪体内的生物等效性研究目录摘要iA b s t r a c t i i i缩略语表v1 前言11 1 立题背景与意义11 2 土霉素研究进展31 2 1 土霉素的理化性质及结构31 2 2 土霉素的作用机理41 2 3 土霉素的药效学研究进展41 2 4 土霉素的药动学研究进展61 2 5 土霉素的药物残留研究进展81 2 6 土霉素的不良反应及毒理学研究91 3 生物等效性研究进展91 3 1 生物等效性概念91 3 2 生物等效性的评价目的、意义及历史概况1 01 3 3 生物等效性评价方法1 12
5、研究内容和目标1 32 1 研究内容132 2 研究目标1 33 试验材料与方法1 43 1 试验材料1 43 1 1 仪器设备1 43 1 2 药品与试剂1 43 1 3 主要溶液配制1 43 1 4 试验动物1 53 2 药物分析方法1 53 2 1 土霉素色谱条件1 53 2 2 土霉素血浆样品处理1 5华中农业大学2 0 1 3 届专业学位硕士学位论文3 2 3 血浆标准曲线的建立1 63 2 4 方法学验证1 63 3 生物等效性试验设计1 63 3 1 给药方式1 63 3 2 样品采集173 4 数据处理及统计分析174 结果与分析1 94 1 定量方法1 94 1 1 土霉素的
6、色谱行为1 94 1 2 标准曲线和线性关系1 94 1 3 回收率和精密度的考察数据2 04 1 4 灵敏度考察数据2 14 2 生物等效性数据分析2 14 2 1 药物动力学分析2 l4 2 2 生物等效性分析2 45 讨论3 05 1 色谱条件的选择3 05 1 1 色谱柱的选择3 05 1 2 紫外波长的选择3 05 1 3 流动相的选择3 l5 2 药物分离提取条件的选择315 3 药物动力学主要特征3 35 4 生物等效性研究3 36 结 仑3 56 1 成功建立土霉素在猪血浆中的H P L C 检测方法3 56 2 确定2 0 L O T C 在猪血浆中的药物动力学特征及主要参数
7、3 56 3 肌内注射受试产品与参比产品2 0 L O T C 在猪体内具有生物等效性3 5参考文献3 6附勇之4 3I I两种长效土霉素注射液在猪体内的生物等效性研究附录1 血浆标准曲线4 3附录2 空白样品及其空白样品加药色谱行为4 3附录3 实际样品色谱行为4 4致谢4 6I I I两种长效土霉素注射液在猪体内的生物等效性研究摘要生物等效性( B i o e q u i v a l e n c e ，B E ) 是为了验证两个不同的制药公司生产的药物，其所含的活性成分相同，或者是相同产品的两种不同制剂，它们在临床上使用时以相同的速度与程度被吸收进入动物体内，表现出相似的生物利用度和相同的
8、药效，那么这两种产品在临床上就可以互相替代。土霉素( O x y t e r t r a c y c l i n e ，O T C ) 属于天然的四环素类抗生素，在动物体内的药物动力学特征良好，残留在体内的药量低，毒副作用较小，是一种较好的广谱抗菌药物。本试验旨在研究两种2 0 长效土霉素注射液在猪体内的生物等效性。目的：建立土霉素在猪血浆中的提取和高效液相色谱( H P L C ) 检测方法；探讨土霉素在猪体内的吸收、分布和消除规律；研究两种长效土霉素注射液在猪体内的生物等效性，为兽医临床安全使用该药提供科学的依据。方法：本试验通过采用2 x 2 两周期交叉试验设计，将2 4 头健康长白猪(
9、 3 0 士5 ) k g随机分成2 组，分别单剂量肌内注射国产2 0 长效土霉素注射液和美国辉瑞制药有限公司2 0 长效土霉素注射液，给药剂量( 以土霉素计) 均为2 0 m g k g 体重，两次给药时间相隔1 4 d ，根据试验之前设定好的时间点进行采血。通过液液萃取的方法使用1 0 高氯酸提取药物，然后用微型漩涡混合仪混悬6 0 s ，以1 40 0 0 r m i n 高速离心后取上清液，采用H P L C 检测猪血浆中药物的浓度。应用3 P 9 7 药动学软件分析数据得出主要药动学参数A U C o 1 补A U C o C m a x 及T m 戤。以多因素方差分析对A U C
10、o _ 1 4 4 、A U C o 。和C m 默进行显著性检验，然后再进行双向单侧t 检验和9 0 置信区间法检测，分析其生物等效性。对T m 戕采用的是非参数的方法进行等效性分析。结果：成功建立猪血浆中土霉素的提取和高效液相色谱( H P L C ) 钡I 定方法；所建立的检测方法相关性及线性关系均良好，相关系数( r ) 为0 9 9 9 9 ，土霉素在血浆中的最低检出浓度为O 0 2 5 I t g m L ，最低定量浓度为0 0 5 I - t g m L ；土霉素在血浆中的回收率达到8 5 以上；日内变异系数与日间变异系数分别在5 和1 0 以内，符合试验要求。受试组和参比组肌内
11、注射2 0 长效土霉素注射液( 以土霉素计2 0 m g k g ) 之后，在猪体内的药动学过程均表现为有吸收二室开放模型，主要药动学参数均值分别为：A U C o 1 4 4 为( 1 1 8 9 2 6 士1 3 2 5 9 ) ! t g h m L 和( 1 2 6 1 7 9 士1 7 3 9 0 ) l a g h m L ，A U C o - 。为( 1 2 3 0 8 7 + 1 3 9 0 6 ) p g h m L 和( 1 3 0 7 3 2 士1 8 5 6 2 ) u g h m L ，C m 舣为( 5 0 6 6 土0 4 8 6 ) t t g m L华中农业大学2
