对葡萄糖转运蛋白的讨论_12415

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1、对葡萄糖转运蛋白的讨论关键词: 葡萄糖转运蛋白 糖尿病 胰岛素释放障碍 胰岛素抵抗 葡萄糖转运蛋白是细胞转运葡萄糖的载体。研究发现,葡萄糖转运蛋白( 后简称GLUT)是一个蛋白家族,包括多种蛋白,它们在体内的公布以及 与葡萄糖分子的亲合力差异显著。其中GLUT2和GLUT4尤为重要。GLUT2 是胰岛B细胞膜上的转运蛋白,在血糖浓度升高时,促进GLUT2对葡萄糖 的转运功能,继而刺激胰岛素释放。GLUT4在脂肪细胞和肌细胞中表达, 胰岛素刺激GLUT4在脂肪细胞和肌细胞或表达,胰岛素刺激GLUT4分子转 移到细胞膜上,促进葡萄糖分子的转运过程。GLUT2和GLUT4分子的研究 对于糖尿病的胰岛

2、素释放障碍和胰岛素抵抗有重要意义。 1 GLUT的分类 除了肾和肠道有能量依赖性的钠- 葡萄糖协同转运外,其它大多数细胞都有非能量依赖的转运体存在。它们 将葡萄糖分子从高浓度向低浓度载过细胞膜。现已发现至少存在五种这样 的转运蛋白,它们对葡萄糖的转运有各自不同的特点,分为GLUT1、GLU T2、GLUT3、GLUT4和GLUT5。 GLUT1分子在人类所有组织中均存在,它调节葡萄糖摄取。它对葡萄糖分 子有很高的亲合力,因此在相对低浓度葡萄糖的状态下也能转运葡萄糖分 子。由于这个原因,GLUT1是一种重要的脑血管系统成分,保证足够血浆 葡萄糖分子转运进入中枢神经系统。 与GLUT1不同,GLU

3、T2分子对葡萄糖亲合力极低,似乎仅在血浆葡萄糖水 平相对较高时才作为转运体发挥载体功能。例如饭后,胰岛B细胞和肝细 胞中起葡萄糖转运功能的分子就是GLUT2。这种生理功能抑制了正常状态 或饥饿条件下肝脏对葡萄糖分子的摄取和胰岛素不正常分泌。OgawaY等 人研究发现,对于型、型早期糖尿病人和胰腺移植失败的病人,在血 糖浓度升高时,普通B细胞中GLUT2分子的表达有所下降。因此他们得出 结论:对于上述病人,高血糖通过对GLUT2的下调作用减少葡萄糖诱导的 胰岛分泌,加重病情。虽然,GLUT2分子是葡萄糖刺激胰岛素分泌的一个 关键因子,但其他环节如糖激酶异常,ADP- 核糖生成障碍等均与胰岛素分泌

4、障碍有关,因此上述实验只能说明GLUT2 分子在胰岛B细胞的葡萄糖转运中起着重要作用,其它结论还有待研究。 GLUT3分子在所有组织中均已发现,主要作为神经元表面的葡萄糖转运体 ,它对葡萄糖分子也有高亲合性,负责将葡萄糖从脑脊液转运至神经元细 胞。 GLUT4主要存在于骨骼肌、脂肪细胞的胞浆中,一般情况下,不能起转运 葡萄糖的作用,仅在胰岛素的信号刺激下,才能通过易位作用转运到细胞 膜上,促进饭后葡萄进入上述组织中储存起来。 GLUT5在人类小肠刷状缘上表达,主要作为果糖转运体,在肝脏也高度表 达。 2 GLUT4分子是研究的一个热点 糖尿病的发病机制归纳而言无外乎两个方面,一是胰岛素分泌不足

5、,二是 胰岛素抵抗。胰岛素抵抗的结果,血浆中胰岛素水平虽高,但血糖浓度还 是比正常情况高。葡萄糖转运机制障碍是胰岛素抵抗的一个重要方面,也 是现今研究的一个热点。 在骨骼肌和脂肪细胞,胰岛素刺激葡萄糖转运过程如下:首先胰岛素与细 胞膜上的受体结合,然后通过至今仍不明确的信号传递过程使含有GLUT4 分子的囊泡从胞内池移动到细胞膜,然后与膜融合,将GLUT4分子固定在 细胞膜上,从而发挥转运葡萄糖等C1- C3位置有相同结构的其它糖分子(如L-阿拉伯糖、D- 木糖、半乳糖)的作用。 胰岛素抵抗虽然包括GLUT4转运活性的下降,但这种缺陷是否是GLUT4分 子数量不足引起的呢?Garvey wT等

6、人研究证实,无论是在糖尿病人还 是非糖尿病患者,只要存在胰岛素抵抗,GLUT4的数量并无明显减少,但 GLUT4的易位作用发生了障碍,它们在高密度膜区异常积累,但不能转移 到细胞膜上。这种现象在骨骼肌细胞和脂肪细胞中均已被发现。所以胰岛 素抵抗的机制之一可能是GLUT4分子易位障碍,而不是合成、释放不足。既然GLUT4分子在葡萄糖转运过程中如此重要,它是如何发挥作用的呢? GLUT4分子镶嵌在细胞膜的脂质分子双层中,通过构象改变将葡萄糖分子 运进细胞内,而不是借助蛋白本身的运动。即所谓的“ping pong”机制。这种构象改变可能与GLUT4分子的磷酸化、去磷酸化有关。 JE- Reusch等

7、人在脂肪细胞培养液中加入PTH,发现GLUT4磷酸化程度明显 增加,而胰岛素刺激的去磷酸化作用显著降低。同时,PTH对GLUT4分子 在细胞内分布没有影响。磷酸化的GLUT4分子在内在活性明显降低,可能 与其构象改变障碍有密切关系。为了更进一步研究PTH如何使GLUT4分子 发生磷酸化过程,N- Begum等人继续做了钙离子诱导的葡萄糖转运抑制实验。在给脂肪细胞加入外源性的ATP或thapsigargir(两药均可增加胞浆内钙离子浓度23 倍)后,尽管对基础葡萄糖摄取没有多大影响,但胰岛素诱导的葡萄糖转 运减低了4070。另外,在用PTH、ATP或thapsigargir培养脂肪 细胞前,向其

8、中加入钙通道拮据剂(nitrendipine)和GAMP拮抗剂(R CAMP),则GLUT4的内在活性不会显著下降。以上实验可以得如下结论 :GLUT4分子通过胰岛素刺激的去磷酸化过程改变构象,协助葡萄糖分子 转运至胞内,PTH通过提高胞浆钙离子浓度,而促进GLUT4分子的磷酸化 ,从而抑制了其转运葡萄糖的内在活性。GLUT4分子的内在活性除与磷酸化和去磷酸化密切相关外,其他因素,也 可以调节GLUT4的内在活性。Kathy d、McCoy等人证实IL- 3能显著增加2-deoxyglucose(2-脱氧葡萄糖)摄取,IL- 3停药后葡萄糖分子摄取迅速下降。他们利用亚型特异性抗血清进行研究 ,

9、发现IL-3存在时,GLUT- 1和GLUT3等转运体在膜上的表达和细胞浆内分布与IL- 3不存在时无显著差别,表明IL- 3调节葡萄糖的摄取是通过调节转运体的内在转运能力实现的。另外,一 种IL-3类似物,酪氨酸磷酸酶抑制剂 钒酸盐能增加转运蛋白与葡萄糖分子的亲合力,从而增加细胞对葡萄糖的 摄取。3 关于GLUT4分子的研究新进展装有GLUT4分子的储存囊泡在胰岛素刺激下易位到细胞表面,这个过程可 能依赖一种“非网络蛋白包装囊泡”(non-clathrin coated vesicles)模型。首先,阐明几个专业名词:NEM(N- Ethylmaleimide)一种可以使巯基发生烷基化的化合

10、物;NSF(NEM- sensitive factor)一种ATP酶;ARF(ADPP-ribosylation factor)ADP糖基化因子;coatomer,外壳蛋白家族,包括至少7种外 壳蛋白(、);SNAP(soluble nSF attachment factor)可溶性的NSF粘附因子;SNARE(SNAP Receptor)SNAP的受体;V-SNARE(vesicle sNARE)囊泡上的SNARE;t-SNARE(target SNARE)细胞膜中的SNARE的受体。“非网络蛋白包装囊泡”模型转运GLUT4分子的具体步骤:(1)ARE与GTP结合后被激活,与囊泡形成的供体膜

11、上的受体结合。(2)膜连接的ARE在载满衣壳蛋白(coat proteins)后,形成一个衣壳包囊的芽胞。(3)芽胞体在乙酰CoA、ATP帮助下出芽形成游离的衣壳包囊的囊胞,在胞浆中运动。(4)ARE和衣壳蛋白外壳从囊泡上脱离下来。(5)囊泡上的V-SNARE与靶膜上的t-SNARE结合,形成复合物。(6)SNAP与NSF和形成的复合物结合,NSF起到ATP酶作用,促进囊泡 膜与靶膜的融合过程。(7)退化的转运体开始新的循环,此步可将转运过程中特定蛋白和V- SNARE回收,再循环。以上步骤表明,储存囊泡与浆膜的直接联系就是通过囊泡表面的V- SNARE与细胞膜上的T-SNARE结合形成复合物

12、而实现的。Shane rea等人利用3T3- L1鼠系的脂肪细胞进行研究,证实在细胞膜上存在一种靶蛋白分子即t- SNAER,包括syntaxin-4和syndet分子,它们能与V- SNARE特异结合,而使GLUT4分子能顺利易位到细胞膜上。值得注意的是 ,在加入syndet抗体后,GLUT1的转运不受影响,提示不同的转运蛋白 囊泡有不同的膜受体存在。4 小结GLUT家族现今发现有五个成员,它们在对葡萄糖转运功能方面以及分布 、亲合性上均有差别,研究CLUT2和GLUT4分子对糖尿病的发病机理有重 要意义。 声明:版权归原作者所有,如果侵犯了你的版权,请第一时间和我联系, 我将立刻做出处理!

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