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1、 第 1 页 共 28 页药品生产质量管理文件文件名称文件名称文件编码文件编码培养基模拟灌装验证方案培养基模拟灌装验证方案培养基模拟灌装验证方案培养基模拟灌装验证方案VPGY0100102-2VPGY0100102-2VPGY0100102-2VPGY0100102-2验验验验 证证证证 方方方方 案案案案 批批批批 准准准准方案起草签 名日 期冻干粉针车间年 月 日方案审核签 名日 期生产部年 月 日技术部年 月 日质量管理部年 月 日方案批准签 名日 期技术副总年 月 日验证小组人员名单验证小组人员名单组长姓名职务部门车间主任冻干粉针车间成员姓名职务部门工艺员冻干粉针车间QA质量管理部QC
2、 主任质量管理部洗瓶、配剂、灌装段长冻干粉针车间冻干、轧盖、目检班段长冻干粉针车间VPGY0100102-2培养基模拟灌装验证方案第 2 页 共 28 页药品生产质量管理文件目目 录录1 概述2 再验证目的3 验证范围4 验证计划与人员职责5 验证前确认6 验证要求7 验证方法8 结果分析及评价、建议和验证小结8.1 结果分析及评价8.2 建议8.3 验证小结9 再验证周期 VPGY0100102-2培养基模拟灌装验证方案第 3 页 共 28 页药品生产质量管理文件1 验证概述我车间各品种均采用无菌灌装工艺生产，属非最终灭菌制剂，依据 GMP 规定，我车间每半年进行一次培养基模拟灌装验证，用和
3、实际生产工艺相同的条件与操作方法（包括生产环境），向冻干制品容器（低硼硅玻璃管制注射剂瓶）内灌装经除菌过滤的培养基，然后将此模拟制品在适当条件下培养，以确认工艺过程的可靠性。证明在冻干粉针剂灌装过程中所采用的各种方法和各种规程具有达到微生物污染的水平可接受的合格标准的能力，或提供保证所生产产品的无菌性可信限度达到可接受的合格标准的证据。2 验证目的：确认在现有生产环境、工艺控制及生产操作条件下是否能有效地防止微生物污染，保证产品的无菌要求。查找可能存在的风险，制定措施整改。3 验证范围本验证方案适用于我公司冻干车间无菌灌装工艺验证。4 验证计划与人员职责公司成立验证委员会，负责所有验证工作的领
4、导和组织，负责审批验证方案和验证报告、发放验证合格证书。验证小组负责该验证项目的验证方案的起草、实施、组织与协调，负责验证结果记录与评价，负责起草验证报告。4.1 验证计划：验证计划于 2010 年 5 月实施验证。4.2 验证小组人员职责：4.2.1 组长职责：组织协调验证人员工作安排，落实工艺验证使用仪器及对设备运行确认和性能确认进行指导，实施再验证。4.2.2 组员职责：操作人员：负责验证中的生产操作，对日常监控进行记录。QA：负责验证过程的取样，对现场进行监控。工艺员：负责收集验证资料和数据，组织相关人员进行验证。QC 室主任：负责验证过程中检验工作的安排，对检验结果进行分析，开据检验
5、报告。5 验证前确认5.1 培养基性能确认：VPGY0100102-2培养基模拟灌装验证方案第 4 页 共 28 页药品生产质量管理文件生产厂家： 批号： 规格： 培养基灵敏度试验：模拟分装试验采用胰胨大豆肉汤培养基，通过下述试验对培养基的灵敏度进行确认。5.1.1 培养基的配制称取胰胨大豆肉汤培养基（TSB）12g，溶解适量注射用水后，加注射用水至 400ml。5.1.2 分装、灭菌将上述培养基灌装至 100 支试管中，每支 2ml。加塞，置 121灭菌 15min。5.1.3 接种、培养：将上述 100 支灭菌后的试管分为两组，在一组 50 支试管中接种不大于 100CFU/支的枯草芽孢杆
6、菌（ATCC 6633），加塞盖好后，分别在 2025培养 14 天，然后 3035培养 14 天；另一组 50 支试管中接种不大于 100CFU/支的白色念珠菌（ATCC 10231），加塞盖好后，分别放置 2025培养 14 天，然后在 3035下培养 14 天。5.1.4 判定：两组试管中每组至少有 50%支以上出现微生物生长现象，则判定该培养基营养试验合格，可用于培养基模拟灌装验证；否则，不可用于培养基模拟灌装验证。5.1.5 结果：见培养基的灵敏度试验（附件一）5.2 公用系统确认5.2.1 内容：检查注射用水系统、空调净化系统、灭菌设备等是否经过的验证确认。5.2.2 方法：查看验
7、证文件。5.2.3 结果：见共用系统确认检查表（附件二）5.3 人员培训5.3.1 内容：所有参加验证的人员均应接受岗位操作培训及本次验证方案的培训，且考核合格。5.3.2 方法：检查培训记录。5.3.3 结果：见验证培训确认检查表（附件三）6 验证要求6.1 灌装后的各瓶按本方案规定的条件培养。6.2 模拟分装试验中使用的西林瓶和胶塞的清洗、灭菌，分装设备的清洗、消毒，与产品接触VPGY0100102-2培养基模拟灌装验证方案第 5 页 共 28 页药品生产质量管理文件的分装设备部件的清洗、灭菌、安装过程必须遵循与实际生产操作相同的标准操作规程。6.3 所有参加模拟试验的操作人员均应经过 G
8、MP、无菌操作、无菌更衣规程技术等相关知识的培训并经考核合格。6.4 参加模拟试验的操作人员数及人员构成应严格控制，非规定的验证小组成员严禁在模拟试 验过程中进入模拟试验现场，人员的进入及退出应严格执行标准操作规程，减少不必要的人员进入及退出次数。6.5 最少灌装量及可接受标准：考虑到车间的实际生产批量及 WHO 对无菌灌装的要求，本次灌装总量不少于为 20000 支。每台灌装机灌装成品数量不少于 4750 支（两条生产线、四台灌装机），每台灌装机灌装出的培养基分别进行培养。在 95%置信水平下，产品允许污染率的概率为 0.1%时，阳性污染率1 瓶。6.6 本次验证与正常生产相同条件下进行。灌
9、装机灌装速度略低于正常灌装速度，灌装量为2.0ml/支（可满足与容器内壁充分接触且易于观察微生物的生长情况）。6.7 验证同时，每台设备更换一名操作人员，模拟苛刻条件同时确保工序生产人员至少参加一次模拟验证。6.8 验证同时，随即抽取一台设备进行模拟检修，时间应在 30 分钟以内。6.9 验证时模拟停电 15 分钟后重新启动空调系统。 6.10 模拟灌装时间：可分多次灌装，每台灌装机每灌装 1000 支停止灌装，但仍继续模拟生产，空瓶运转，间隔 1 小时后恢复灌装，确保以生产同样（或大于）的时间完成本次灌装过程。本次验证考虑实际灌装情况，灌装装量为 2ml 产品时平均每批生产 3.5 小时，因
10、此该验证灌装持续时间应不少于 3.5 小时。同时参考注射用血塞通工艺规程中规定：“精滤至灌装结束不得超过 6 小时”本次验证还应考察超 6 小时后的染菌情况。6.11 验证批号、规格及验证批量品 名规格验证批号生产日期理论产量胰胨大豆肉汤培养基2.0mlDP2010050120000胰胨大豆肉汤培养基2.0mlDP2010050220000胰胨大豆肉汤培养基2.0mlDP20100503200007 验证方法7.1 确定可接受的合格标准：每台灌装机灌装数量为 4750 支时允许阳性污染数量1 瓶。VPGY0100102-2培养基模拟灌装验证方案第 6 页 共 28 页药品生产质量管理文件7.2
11、 验证步骤7.2.1 洗瓶：7.2.1.1 方法：按洗瓶岗位的标准操作规程、QCL60 立式超声波洗瓶机标准操作规程和 SZA1200/70 杀菌干燥机的标准操作规程操作。7.2.1.2 检查项目及标准：控制项目取样及检测方法认可标准洗涤水可见异物洁净50ml比色管接 清洗水在灯检台下检测无毛点，无异物洗涤水细菌内毒素用无热源瓶取清洗水10ml按细菌内毒素检查的标准操作规程检验0.25 EU/ml湿瓶清洁度瓶内装入洁净水在灯检台下检测无毛点，无异物干热灭菌时间、温度隧道烘干控制仪温度不低于 300 不少于 7分钟灭菌后瓶可见异物瓶内装入洁净水在灯检台下检测无毛点，无异物无菌将已灭菌的低硼硅玻璃
12、管制注射剂瓶在灭菌后，随机抽取 20 支放入经过灭菌的容器中，加入经灭菌的注射用水 200ml 振摇后，取水样检查；取样位置：杀菌干燥机隧道出口 无菌生长7.2.1.3 结果：见洗瓶工序监测记录（附件四）。7.2.2 丁基胶塞的洗涤7.2.2.1 方法：按洗塞岗位的标准操作规程和 KJCS 全自动湿法超声波胶塞清洗机标准操作规程操作，得灌装用注射剂（冻干）用卤化丁基橡胶塞。7.2.2.2 标准：控制项目、检测方法及认可标准 控制项目取样及检测方法认可标准洗涤水可见异物洁净 50ml 比色管接清洗水在灯检台下检测无毛点，无异物洗涤水细菌内毒素用无菌瓶装洗涤水0.25 EU/mlVPGY01001
13、02-2培养基模拟灌装验证方案第 7 页 共 28 页药品生产质量管理文件蒸汽灭菌温度、时间胶塞清洗机控制仪温度 121； 时间 40 分钟塞可见异物取 20 个，注入经可见异物检查合格的注射用水 100ml，振荡后灯检无毛点，无异物细菌内毒素按细菌内毒素检查的标准操作规程检验0.25EU/ml灭菌后胶塞无菌将已灭菌的胶塞取 20 支放入经过灭菌的容器中，加入经灭菌的注射用水300ml 振摇后，取水样检查；不得检出7.2.2.3 结果：见丁基胶塞洗涤记录（附件五）。7.2.3 洗盖7.2.3.1 操作方法：按铝盖清洗、消毒岗位的标准操作规程和 DQXL 多功能铝盖清洗机使用的标准操作规程操作，
14、得轧盖用铝塑组合盖。7.2.3.2 控制项目、检测方法及认可标准控制项目检测方法认可标准洗涤水可见异物洁净 50ml 比色管接水在灯检台下检测无毛点，无异物铝塑组合盖清洁度取 20 个，注入经可见异物检查合格的注射用水 100ml，振荡后目检无毛点，无异物微生物限度将已清洗后的铝塑组合盖随机抽取 20 支放入经过灭菌的容器中，加入经灭菌的注射用水 300ml 振摇后，取水样检查微生物10 个/100ml7.2.3.3 结果：见铝塑组合盖清洗记录（附件六）。7.2.4 培养基模拟灌装：7.2.4.1 环境监测：在进行培养基模拟灌装前、灌装全过程，对无菌灌装间的环境进行监测，包括主要房间悬浮粒子数
15、、沉降菌、压差、温湿度，结果见生产环境确认检查表（附件七）。7.2.4.2 准备：按正常生产的工艺要求进行灌装前的各项准备工作。7.2.5 制备培养基：称取胰胨大豆肉汤培养基 1800g，将其溶解于适量注射用水中，使完全溶解，定容至全量的 80%。煮沸 15 分钟，80以下经 0.45um 滤膜过滤，定容至全量VPGY0100102-2培养基模拟灌装验证方案第 8 页 共 28 页药品生产质量管理文件（60L），模拟测调 PH（7.30.2），搅拌 15 分钟。用一无菌瓶取培养基 50ml，在2025下培养 14 天，然后在 3035下培养 14 天。用于考察除菌过滤操作前的培养基污染情况。降温至 30以下，经 0.22 微米除菌过滤器过滤，自循环 5 分钟后开始精滤，压力应小于 0.34MPa。准备灌装。7.2.5.1 控制项目、检测方法及认可标准控制项目检测方法认可标准起泡点压力完整性试验起泡点压力不小于 0.34Mpa煮沸时间计时15min 投料量双人复核称量1800g配剂量双人复核定容60L无菌在 2025下培养 14 天，然后在3035下培养 14 天7.2.5.2 结果：见培养基配制记录（附件八）。7.2.5.3 灌装：按照与正常生产灌装相
