《5脂氧合酶炎性途径对动脉粥样硬化的调控机制研究》由会员分享，可在线阅读，更多相关《5脂氧合酶炎性途径对动脉粥样硬化的调控机制研究（90页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、T h eS t u d yo nt h eM e c h a n i s m so f A t h e r o s c l e r o s i sM o d u l a t e db y5 - - l i p o x y g e n a s eI n f l a m m a t o r yP a t h w a yD i s s e r t a t i o nS u b m i t t e dt oN a n j i n gU n i v e r s i t yi np a r t i a lf u l f i l l m e n to ft h er e q u i r e m e n t
2、f o rt h ed e g r e eo fD o c t o ro fM e d i c i n eb yG u a n g y i Z h o u( I n t e r n a lM e d i c i n e )D i s s e r t a t i o nS u p e r v i s o r ：P r o f e s s o rX i n f e n gL i uM a y1 9 t h ，2 0 1 0论文独创性声明本论文量：盥氢金酶煎丝途叠挝动然塑搓礁焦数遇控扭剑砑究是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。论文中除了特别加以标注和致谢的地方外，不包含其他人或机构已
3、经发表或撰写过的研究成果。其他同志对本研究的启发和所做的贡献均已在论文中作了明确的声明并表示了谢意。作者签名：用训台论文使用授权声明本人完全了解南京大学医学院有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留选交论文的复印件和电子文档，允许论文被查阅和借阅；学校可以公布论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其它复制手段保存论文。保密的论文在解密后遵守此规定。作者签名：导师签一日期：巡出前言厶j - I 刖舌随着人口老龄化程度的加剧，中国脑血管病的发病率呈逐年上升的趋势，它的高致残率和高死亡率直接危及国人的生命健康。动脉粥样硬化是脑血管病的重要病因之一，而血管内膜损伤是动脉粥样硬化的起始步骤。其
4、中炎性反应是动脉粥样硬化发生发展的关键环节，它能损伤血管内膜，增加动脉斑块破裂的风险，最终导致血栓形成而引发缺血性脑血管病。由此可见，对血管炎性反应进行有效干预是抗动脉粥样硬化的重要环节。近年研究表明，5 - L O 炎性途径在动脉粥样硬化发展过程中起关键调控作用。5 - L O 是调控花生四烯酸代谢的关键酶，主要存在于血管斑块中的巨噬细胞、肥大细胞、泡沫细胞及树突状细胞中。5 - L O 在无炎症存在时处于未激活状态，在炎性因子、氧化应激及基因毒等外部因素的刺激下，5 - L O 随着细胞钙内流的增加而上调并迅速活化。F L A P 结合5 - L O 并将花生四烯酸递呈给该酶，反应产生5
5、过氧羟基二十四碳四烯酸( 5 - h y d r o p e r o x y e i c o s a t e t r a e n o i ca c i d , 5 - I - n E T E ) ，5 - H P E T E 经脱水作用后产生不稳定的白三烯A 4 ( 1 e u k o t r i e n e ，L T A 4 ) 。U 在L T A 4 水解酶和白三烯C 4 ( 1 e u k o t r i e n eC 4 ，L T C 4 ) 合成酶的作用下，分别生成白三烯B 4 ( 1 e u k o t r i e n eB 4 ，L T B 4 ) 和L T C 4 ；L T C
6、 4 又可以转化为白三烯D 4 ( 1 e u k o t f i e n eD 4 ，L T D 4 ) 和白三烯F A ( 1 e u k o t r i e n eE 4 ，m 4 ) ，由于三者均含有半胱氨酰基，故统称为c y s L T s 。L T B 4 能诱导炎性细胞释放促炎因子I L 6 、M C P 一1 及肿瘤坏死因子Q ( t u m o rn e c r o s i sf a c t o r - Q ，n 师Q ) ，促进炎性细胞在血管内膜损伤部位的聚集及浸润，并能诱导平滑肌细胞的迁移。c y s L T s 能调节血管收缩，诱导一氧化氮的释放，对血管渗透性以及血压的
7、变化具有重要的调控作用。L T s 必须和特异性受体结合才能发挥生物学效应，目前已发现两种类型的受体：L T B 4 受体( 1 e u k o t r i e n eB 4r e c e p t o r , B L T ) 和c y s L T s 受体( c y s L T sT C C C p t O I 一3 ，c y s L T R s ) 。B L T包含B L T l 和B L T 2 ，c y s L T R s 包含c y s L T lR 和c y s L T 2 R 。5 - L O 炎性途径的激活与炎性刺激密切相关，而I L 1 8 是其中起关键调控作用的促炎因子之一。
8、也1 8 曾被称为丫一干扰素诱导因子( I F N - 丫i n d u c i n gf a c t o r ) 。m 1 8 前体蛋白( 分子量为2 4 K D ) 在半胱天冬酶一1 或蛋白酶一3 的作用下，转化为具有生物学活性的成熟I L 1 8 ( 分子量为1 8 K D ) 。无生物学活性的几1 8 前体蛋刖舌白通常在全身的内皮细胞中表达，而有生物学活性的几1 8 主要在巨噬细胞和树突状细胞中表达。I L 1 8 能刺激血管损伤部位的多种促炎因子( 如：I L 1 p ，单核细胞趋化因子，F a s 配体和C X C L l 6 ) 表达进而促进动脉粥样硬化的发生发展。在血管斑块周围
9、的平滑肌细胞及巨噬细胞中均可检测到几1 8 及其受体的存在。而且，与冠状动脉无斑块组织相比较，斑块组织中的I L 1 8 及I L 1 8 受体浓度更高。外周血液中几1 8 水平可以预测心血管事件及卒中的预后【2 】。我们的前期研究发现，几1 8 能使H U V E C s 上的c y s L T 2 R 上调，进而导致细胞的凋亡。第一部分实验将重点探讨细胞钙内流对细胞凋亡所起的调控作用。第二部分研究拟对新西兰白兔在高脂饮食的基础上进行颈动脉球囊拉伤术，以期最大程度的模拟人体动脉粥样硬化形成的病理生理过程，制作动脉粥样硬化兔模型。兔的基因序列同人类有9 0 的同源性，脂质代谢过程与人类相似。兔
10、通过给予高脂饮食喂养即可形成动脉粥样硬化，而且动脉斑块的组织学特点与人类相近( 即富含脂质和巨噬细胞) 。这些特点说明，兔更适合成为动脉粥样硬化模型的备选动物【3 1 。阿托伐他汀是新型的第三代药物，它能显著降低高脂血症患者血中甘油三酯和低密度脂蛋白的水平，治疗效果是其他同类他汀的1 5 2 2 倍。阿托伐他汀能改善血管内皮功能，抑制炎性反应及调节脂质代谢，这些都将直接改变动脉斑块成分的构成，减小动脉内膜厚度，最终延缓动脉粥样硬化的发展【4 】。最近有研究发现，阿托伐他汀对5 - L O 炎性途径具有双向调控作用【5 】。因此，第三部分实验拟在此基础上，在体研究阿托伐他汀对血脂的影晌以及对5
11、- L O 炎性通路上下游因子F L A P 、c y s L T l R 、L T D 4 及1 5 e p i L X A 4 的调控作用。阿托伐他汀抗动脉粥样硬化作用的相关研究主要有以下两个重点内容：1 、颈动脉内膜厚度( c a r o t i di n t i m am e d i at h i c k n e s s ，C I M T ) ，C I M T 增加是血管损伤初始阶段的主要特点，也是缺血性卒中发生的危险因素【6 7 】。2 、药物对血管损伤后期斑块成分的影响。目前临床上用于分析斑块成分的技术包括血管造影术和血管内超声显像，前者在对斑块成分进行定量时存在局限性，后者弥补了
12、这一缺陷，能对斑块成分准确定量并进行三维成像喁】。第四部分研究将进一步探讨阿托伐他汀对动脉粥样硬化的治疗作用。综上所述，本研究将分别通过离体和在体实验探讨5 - L O 炎性途径对动脉粥前言样硬化的调控作用，旨在寻找新的抗动脉粥样硬化靶点，为防治动脉粥样硬化提供新的思路和方向。参考文献1 B 诎M I n h i b i t o r so ft h e5 - 1 i p o x y g e n a s ep a t h w a yi na t h e r o s e l e r o s i s C u r tP h a r mD e s 2 0 0 9 ；1 5 ：3 1 1 6 - 3 1
13、3 2 2 T a nH W , L i uX ，B iX P , e ta LI L 一18o v e r e x p r e s s l o np r o m o t e sv a s c u l a ri n f l a m m a t i o na n dr e m o d e l i n gi nar a tm o d e lo fm e t a b o l i cs y n d r o m e A t h c r o s c l e r o s i s 2 0 10 ；2 0 8 ：3 5 0 3 5 7 3 B a d i m o nL A t h e r o s c l e r
14、 o s i sa n dt h r o m b o s i s ：l e s s o n sf r o ma n i m a lm o d e l s T h r o m bH a c m o s t 2 0 0 1 ；8 6 ：3 5 6 - 3 6 5 4 P a c i a r o n iM ，B o g o u s s l a v s k yJ S t a t i n sa n ds t r o k ep r e v e n t i o nE x p e r tR e vC a r d l o v a s cT h e r 2 0 0 9 ；7 ：1 2 3 1 1 2 4 3 5
15、Y eYL i nYP e r e z - P o l oJ R , e ta 1 P h o s p h o r y l a t i o no f5 l i p o x y g e n a s ea ts e r 5 2 3b yp r o t e i nk i n 嬲eAd e t e r m i n e sw h e t h e rp l o g l i t a z o n ea n da t o r v a s t a t i ni n d u c ep r o i n f l a m m a t o r yl e u k o t r i e n eB 4o ra n t i - i
16、n f l a m m a t o r y15 - e p i - l i p o x i na 4p r o d u c t i o nJI m m u n 0 1 2 0 0 8 ；1 8 1 ：3 5 1 5 - 3 5 2 3 6 O - L e a r yD H ，P o l a kJ F , K r o n m a lR A , M a n o l i oT A , B u r k eG L ，W o l f s o nS KJ r C a r o t i d - a r t e r yi n t i m aa n dm e d i at h i c k n e s sa sar i s kf a c t o rf o rm y o c a r d i a li n f a r c t i o na n ds t r o k ei no l d e ra d u l t s C a r d i o v a s c u l a rH e a
