定量检测ffn浓度筛查无临床症状的高危患者及确定目前发

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1、定量检测定量检测 fFN 浓度筛查无临床症状的高危患者及确定目前发生早产的风险范围浓度筛查无临床症状的高危患者及确定目前发生早产的风险范围目的目的：针对有早产史的患者，此项研究意在通 过定量检测胎儿纤维蛋白（fFN）浓度与早产 发生几率的相关性研究，从而降低早产的发生 几率。研究方案研究方案：我们对孕 24 周单胎无先兆早产症 状的患者进行 fFN 浓度测定，对孕 24 周时 fFN 的浓度与其分娩时间的关系进行分析，数 据信息来自既往有早产史的 563 名患者。研究结果研究结果：孕周小于 34 周和孕周小于 37 周的 早产率分别是 6.7%和 19.7%。总的来说，所有 孕周为 24 周的

2、 563 位孕妇中，有 497 人的 fFN 的含量为 0ng/ml。随着随着 fFN 浓度的增加，早产浓度的增加，早产 率也逐渐增加。率也逐渐增加。与 fFN 浓度为 0ng/ml 的实验组相比较，各对照组出现孕周小于 34 周早产 几率持续增加：fFN 水平在 1-49ng/ml 时的早 产率是 2.42%；fFN 水平在 50-199ng/ml 时的早 产率是 4.68%；fFN 水平200ng/ml 的早产率 达 9.94%。孕 32-37 周之间的不同组也存在相 似的趋势。结论结论：在既往早产史的无症状孕妇中，在既往早产史的无症状孕妇中，fFN 定定 量检测能有效降低早产的风险。与目

3、前正在使量检测能有效降低早产的风险。与目前正在使 用定性检测方法相比，定量检测用定性检测方法相比，定量检测 fFN 能够提供能够提供 更多的信息：即孕妇出现早产风险的概率。更多的信息：即孕妇出现早产风险的概率。关键词关键词：子宫胎儿纤维连接蛋白，早产，早产 率，定量检测早产是引起死胎和早产儿死亡的主要 原因，增加了新生儿的护理费用。尽管 既往有早产史的患者很有可能在 35 周前 分娩，但是 85%的人还是在预产期分娩。 先兆早产人群中，贫困人口的早产几率 大。大量的研究表明:阴道后穹窿 fFN 浓 度与早产率有密切的联系。fFN 不止是 早产患者的一项重要诊疗指标，也是无也是无 症状患者群的一

4、项有效预测指标。症状患者群的一项有效预测指标。本次 研究的目的是通过对孕 24 周患者 fFN 的定量检测的研究来降低既往早产史患 者再次早产的风险。材料和方法材料和方法：采用定量酶免分析法检测 fFN 的浓度。 fFN 浓度大于 50ng/ml 的视为阳性。被检测的 900 位患者中有 100 位检测结果为阳性，将阳 性结果按浓度值划分等级，有 53 名患者属于 早产高风险者。在这个分析报告之前，没有将 定量检测 fFN 数据与妊娠结果联系起来。因此， 这次研究资料提供了有效的应用价值：通过检 测 24 孕周患者的 fFN 水平来降低早产的风险。原始数据（900 位孕妇）中，除去两个列 表中

5、重复出现的数据，表中列出规律的对比分 析数据。53 名阳性数据已经从列表中除去，提 供了一个分娩时间。没有怀孕患者和孕周不在 24 周的数据不在分析数据之内。在保留下来的 782 例患者中，有 563 例是曾经早产过的孕妇。这项研究是 1997 年 11 月到 2002 年美国的 14 家医院做的。这项研究是被东南部的 UK 和 所有当地的委员会所批准进行的。信息从所有 的参与者手里获得孕周确定。24 周 fFN 检测是 在孕周为 23 周整到 24 周+6 进行的。在这个范 围之内收集样本样品，48 小时内有过性交的不 在范围之内。无菌试子在样稀管内旋转 15s,确 保样本溶解到样稀中。宫颈

6、 fFN 样本收集，然 后混匀，分装，最后冻存于-80冰柜中。从收 集样本到检测的最大间隔时间为 72h。选用一 种定量检测 fFN 的酶免试剂盒检测 fFN 的浓度。 用特定的单抗 FDC-6 与 fFN 的抗原结合区结 合。fFN 的浓度大于等于 50ng/ml 为阳性结果， 浓度小于 50ng/ml 为阴性结果，绝对的 fFN 浓 度记录在每个病例中。本次数据分析将会使用 这些获得的 fFN 浓度值。fFN 的检测结果分为 4 个小组：0，1-49，50-199，200ng/ml。 使用 9.1.3 版的 SAS 和 8.0 版的 StatXact 做 统计分析。说明性的数据已经统计在表

7、格中。 产科信息包括人群中某个指标的平均值和标准 差，人数和百分比。孕周小于 37 周时所发生 的自发性早起分娩或胎膜过早破裂被称为早产。 分别计算出小于 28 周，小于 32 周，小于 34 周和小于 37 周孕期不同 fFN 水平患者发生早 产的概率；同时也给出了该时期的相对风险度 和可信度在 95%的间隔期。纵观 fFN 水平和患 者的基本信息，可用一个简单的逻辑模型来描 述基本信息，以体现 fFN 水平和早产的联系。 Kaplan-Meier 分析的分析的 fFN 水平和早产的关系水平和早产的关系表明：表明：fFN 是预测早产的一个指标。是预测早产的一个指标。每个孕周 阶段的持续妊娠曲

8、线已经给出（因此每个阶段 都有早产的可能）。不同患者的基本信息决定 不同患者间 fFN 水平的显著差异。结果：结果：研究全部病例之前全部报道过。从所有 检测的病例中选出563具有产科信息人数据统 计在表1中，并将这些人的fFN水平划分为4个 等级。有意思地是，高水平fFN组广泛分布在 非白种人中，趋势走向于低学历的人群中。从 全部被检测的病例看，小于34周发生早产的概 率是6.7%；小于37周发生早产的概率是 19.7%。定量检测24周时fFN的水平，发现563 人中有497人（88%）fFN的浓度为0.随着FFN 浓度的增加，发生早产的概率也随之增加。4 个等级的fFN小组中小于34周发生早

9、产的概率 分别是5.0%, 12.2%,23.5%, 50%。 与fFN 0ng/ml的小组相比较，其他组在小 于34孕周发生早产的概率日益增加。 2.42(fFN,1-49 ng/mL; 95% CI, 0.76-5.66),4.68 (fFN,50-199 ng/mL; 95% CI, 1.28-10.95), and 9.94 (fFN, 200 ng/mL;95% CI, 2.90-19.67).类似的趋势也发生在32-37不同的孕周中。表2展 示了其他三组与fFN 0ng/ml 小组相比的发生早 产的概率和相对危险系数。逻辑衰退模型是根 据病例的统计学特征模拟出来的。这些数据表这些数

10、据表 明早产的临界孕周与种族、教育背景没有明显明早产的临界孕周与种族、教育背景没有明显 关系。关系。因此，对于不同fFN水平发生早产的危 险系数是不用单独计算的。如图表3，列出了 25-37孕周之间不同fFN水平小组发生早产的概 率，此概率是在24孕周的基础上计算的。不同 FFN水平小组之间的曲线明显不同(P .001)， 与对照组相比：fFN(50-199ng/ml)和 FFN(200ng/ml)的曲线明显不同 （p0.005，p0.001)。在表格中可以清楚看 到：高浓度的高浓度的fFN与高概率早产和早期分娩紧与高概率早产和早期分娩紧 密联系。密联系。另外，尽管中等浓度fFN水平的小组 分

11、娩发生在狭小的晚周数（33-35孕周），但相 比对照组发生早产的概率增加。在孕周小于28 周，小于32周，小于34周，小于37周发生早产 人中fFN阳性值统计在表4中.讨论：讨论： 1991年，宫颈分泌物中fFN的出现与早产 的关系首次被报道。自那以后，以上二者的关系在有临床症状和无临床征兆的患者中做了大 量研究。现在使用fFN从有临床征兆的患者中 区分子宫收缩型早产已经被百姓接受并在临床 上应用，且应用日益增加，但是但是fFN在筛查无在筛查无 临床征兆患者评定早产的风险应用较少，这是临床征兆患者评定早产的风险应用较少，这是 由于由于fFN特异性和阳性预测值的限制。特异性和阳性预测值的限制。

12、我们的研究表明:24周时fFN浓度高的患者 发生早产的概率高。考虑到结果中孕周期间 fFN水平的不同，几组重要的观察数据需要注 明。fFN水平在1-49ng/ml时，其发生早产是在 34、35孕周；fFN水平在50-199ng/ml时，其发 生早产是在30-37孕周；fFN水平在200ng/ml 时，其发生早产是在28-37孕周。 事实上，尽管在本次研究中发生早产的患 者中fFN水平大于200ng/ml的比例很少，我们 的数据是来自于一个严格的，前瞻性的数据库， 此相关研究有它的优点。少量患者的fFN水平 高在无临床症状情况下使可以解释的。虽然大 量患者的的fFN水平高需要被确认来支持本研 究

13、中退出的二者间的联系，但是患者在怀孕期 间发生早产的风向是值得关注的。 少数低水平fFN（1-49ng/ml）组患者在孕 周晚期fFN浓度增加，同时早产的风险增加。 这种现象引起了研究者的注意。定性检测fFN 结果为阴性，但不能区分是fFN(0ng/ml)还是 fFN(1-49ng/ml)。低水平fFN组呈现的这种关系 需要进一步做实验证明。 定量检测定量检测fFN 的潜在价值在以往的研究中的潜在价值在以往的研究中 已经提到过，包括已经提到过，包括Goepfer等在预测早产研究等在预测早产研究 中对中对2926名患者检测名患者检测FFN时进行了二次分析。时进行了二次分析。 我们的研究结果与那些

14、作者的研究结果一致， 数据表明数据表明fFN浓度越高，发生早产的风险越大。浓度越高，发生早产的风险越大。 但是，与他们分析不同的是，把焦点放在高风险人群的患者中是之前有过早产史或没有的事 情上。在Goepfert的研究案列中，有 12.4%（363/2926）有过早产史,有 41%（1218/2926）从没有生育过。相对而言， 我们研究是无临床症状的高风险早产人群，具 体地说包括那些至少有过一次先兆早产的患者。 Lu 也做了有关定量检测FFN预测早产的实验 分析，他是将两种不同临床症状的资料组结合 起来分析的。因为资料组中一组的图表信息没 有公开，所以全部检测人群中早产者占有的比 列不详。另外

15、一组有数据显示发生早产的概率 是15%，他们这种数据组合分析也同样表明高 浓度的fFN患者发生早产的概率高。因为他们 研究的对象是有临床征兆的晚期孕周人群，所 以有更多的病例检测出高浓度的fFN。尽管如 此，在我们的研究中没有临床征兆的人群含有 最高浓度的fFN与他们的研究结果一致。 尽管接受者普遍把fFN的临界值定在 50ng/ml是合适的标准，但我们和其他研究者建 议定量检测fFN时需要有关患者的其他信息做 备注。尽管需要另外的工作去评定定性与定量 检测fFN的费用，但有使用相同的技术使得定 性与定量检测的价格一致是可行的。另外定量另外定量 检测检测fFN的优势在此已经显现，的优势在此已经

16、显现，fFN联合患者个联合患者个 人信息可以预测早产，也可以评估宫颈息肉长人信息可以预测早产，也可以评估宫颈息肉长 度。度。 将以往的研究数据与本次研究数据结合分 析，更多的风险系数也可得出。虽然更多的研 究需要进行，在定量检测fFN的基础上增强有 识别力的信息容量可以促进精确预测早产技术 的发展，比起现在所用到的技术更灵敏，以此 来提高在筛选早产患者中的应用。REFERENCES 1. Callaghan WM, MacDorman MF, Rasmussen SA, Qin C, Lackritz EM. The contribution of preterm birth to infant mortality rates in the United States. Pediatrics 2006;118:1566-73. 2. Gilbert WM, Nesbitt TS, Danielsen B. The cost of prematurity: quantification by gestational age and birth weight