对参比制剂确立和品质的客观解读

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1、 1对参比制剂确立和品质的客观解读对参比制剂确立和品质的客观解读 （The establishment and quality cognize on Reference products） 谢沐风谢沐风 上海市食品药品检验所上海市食品药品检验所 上海市浦东新区张衡路上海市浦东新区张衡路 1500 号号 邮编：邮编：201203 邮箱：邮箱： 概要：在现今的仿制药研发与品质评价中都将涉及到对参比制剂的测定。由此引申出应如何科学看待参比 制剂质量，如何正确评估参比制剂品质从而为仿制制剂指明方向等一系列事宜。本文就此进行了阐述与讨 论。 关键词 参比制剂 确立 品质 原研制剂 仿制制剂 客观解读 原

2、研发企业产品，简称原研制剂，系指该药物为全球首家研制，经国际多中心临床验证后上市，且在十多年专利期内经多国家原研发企业产品，简称原研制剂，系指该药物为全球首家研制，经国际多中心临床验证后上市，且在十多年专利期内经多国家/多人种的临床验证，证明了其有效性和安全性的药物制剂。由于此类药物基本皆为国际知名公司多人种的临床验证，证明了其有效性和安全性的药物制剂。由于此类药物基本皆为国际知名公司/大企业所研制，且经大企业所研制，且经 ICH 组织国家（即美国、欧盟或日本）政府审评通过上市，故其信誉度与品牌度毋庸置疑。组织国家（即美国、欧盟或日本）政府审评通过上市，故其信誉度与品牌度毋庸置疑。 药物的核心

3、是生物利用度，即药物在各种人群体内吸收的速度与程度。原研制剂已找到这种科学客观模式，被认为是“标杆与榜样” ，故其后的仿制制剂研发与其比较体内生物利用度即可，由此引申出研发时必须对原研制剂品质进行“深度剖析” 。由于我国为仿制药大国，故“如何确立参比制剂”和“如何客观认知参比制剂品质”成为现今热门话题，本文就此做出论述。药物的核心是生物利用度，即药物在各种人群体内吸收的速度与程度。原研制剂已找到这种科学客观模式，被认为是“标杆与榜样” ，故其后的仿制制剂研发与其比较体内生物利用度即可，由此引申出研发时必须对原研制剂品质进行“深度剖析” 。由于我国为仿制药大国，故“如何确立参比制剂”和“如何客观

4、认知参比制剂品质”成为现今热门话题，本文就此做出论述。 一、 原研制剂与参比制剂的关系一、 原研制剂与参比制剂的关系 基于人们对生物利用度的认知，故开发仿制制剂时必须以原研制剂为“参比” ，即以参比制剂为“圆心” ，仿制制剂以约基于人们对生物利用度的认知，故开发仿制制剂时必须以原研制剂为“参比” ，即以参比制剂为“圆心” ，仿制制剂以约2025%生物利用度差异位于其周围，即便是进行了处方调整等变更， 亦应遵循此原则。 为规范仿制药研发， 各国相继推出了 橙皮书 （生物利用度差异位于其周围，即便是进行了处方调整等变更， 亦应遵循此原则。 为规范仿制药研发， 各国相继推出了 橙皮书 （Orange

5、 book） ，即参比制剂目录。其中绝大部分品种的参比制剂皆为原研制剂，除非以下几种情形：） ，即参比制剂目录。其中绝大部分品种的参比制剂皆为原研制剂，除非以下几种情形： 1. 原研制剂由于某种原因已停产，官方只好从数家仿制药企中遴选出某企业产品。此时，通常以原研企业授权某家仿制药企为依据，即通常所说的“授权仿制药” 。原研制剂由于某种原因已停产，官方只好从数家仿制药企中遴选出某企业产品。此时，通常以原研企业授权某家仿制药企为依据，即通常所说的“授权仿制药” 。 2. 仿制药企开发出与原研制剂不同的规格或剂型。 此时政府审评部们一般会根据申报时间和质量酌情确定某家产品为参比制剂。仿制药企开发出

6、与原研制剂不同的规格或剂型。 此时政府审评部们一般会根据申报时间和质量酌情确定某家产品为参比制剂。 3. 某家仿制药企开发出殊途同归的产品：剂型相同，体外溶出行为迥异，但体内生物利用度和临床疗效仍与原研制剂一致， 该情形在缓控释制剂中较为常见 （这就是美国药典中此类制剂往往收载多个释放度试验条件的原因） 。此时，通常将该仿制药企产品也并列为参比某家仿制药企开发出殊途同归的产品：剂型相同，体外溶出行为迥异，但体内生物利用度和临床疗效仍与原研制剂一致， 该情形在缓控释制剂中较为常见 （这就是美国药典中此类制剂往往收载多个释放度试验条件的原因） 。此时，通常将该仿制药企产品也并列为参比2制剂，以便今

7、后其他仿制制剂的开发。制剂，以便今后其他仿制制剂的开发。 二、 橙皮书的查询二、 橙皮书的查询 目前全世界使用最为广泛的橙皮书有三种，分别如下：目前全世界使用最为广泛的橙皮书有三种，分别如下： 1. 美国美国 FDA 颁布的橙皮书颁布的橙皮书 网址：网址：http:/www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/docs/queryai.cfm。以“。以“RLD（Reference Listed Drug） ”栏内为“） ”栏内为“Yes”的作为参比制剂。”的作为参比制剂。 2. 日本厚生省颁布的橙皮书日本厚生省颁布的橙皮书 网址：网址：http:/www.jp

8、-orangebook.gr.jp/cgi-bin/search/search.cgi， （仅可输入日文药名查询） ，标注“”或“， （仅可输入日文药名查询） ，标注“”或“+”的为参比制剂。与美国相比、日本增加了参比制剂多条特征溶出曲线测定法、测定结果与图示，极具参照性”的为参比制剂。与美国相比、日本增加了参比制剂多条特征溶出曲线测定法、测定结果与图示，极具参照性1。 3. 世界卫生组织颁布的橙皮书世界卫生组织颁布的橙皮书 收载于收载于 2002 年出版的仿制药质量等同性评价所用对照药确立指导原则内年出版的仿制药质量等同性评价所用对照药确立指导原则内2，由于仅限该组织使用，故品种有限；但给出

9、了该药品主要上市销售国家，即提醒欲申报中标的企业，进行生物等效性，由于仅限该组织使用，故品种有限；但给出了该药品主要上市销售国家，即提醒欲申报中标的企业，进行生物等效性(BE)试验时购买参比制剂的国家试验时购买参比制剂的国家/地区点。地区点。 4. 中国橙皮书中国橙皮书 尚无，但尚无，但 2012 年开始的“国家仿制药质量一致性评价”即将筹建年开始的“国家仿制药质量一致性评价”即将筹建3。 三、 参比制剂的确立三、 参比制剂的确立 针对仿制药研发与品质评价时所使用到参比制剂，世界卫生组织出台了上述指导原则，我国已有译文出版针对仿制药研发与品质评价时所使用到参比制剂，世界卫生组织出台了上述指导原

10、则，我国已有译文出版4。 国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局 2007 年年 7 月颁布了新版药品注册管理办法（局令第月颁布了新版药品注册管理办法（局令第 28 号） 号） 5，在附件，在附件 2：化学药品注册分类及申报资料要求中“五、临床试验要求”项下，针对“临床试验用对照药品”做了详尽说明和规定；并在：化学药品注册分类及申报资料要求中“五、临床试验要求”项下，针对“临床试验用对照药品”做了详尽说明和规定；并在 2008 年年 6 月颁布的“关于印发化学药品技术标准等月颁布的“关于印发化学药品技术标准等 5 个药品审评技术标准的通知（国食药监注个药品审评技术标准的通知（国食药监注2

11、008271 号） ”中再次予以了重申号） ”中再次予以了重申6。 国家药品审评中心自国家药品审评中心自 2006 年起，也在多个指导原则和官方网站的数个电子刊物年起，也在多个指导原则和官方网站的数个电子刊物7,8,9中出台了规定。中出台了规定。 以上各方观点基本一致。选择顺序如下：以上各方观点基本一致。选择顺序如下： 1、 如原研制剂已进口中国或本地化生产，首选该产品。如原研制剂已进口中国或本地化生产，首选该产品。 2、 如原研制剂未进口中国或未本土化生产，首选国外上市原研品（即通常所说的“三类化学药的仿制药研发” ） 。如原研制剂未进口中国或未本土化生产，首选国外上市原研品（即通常所说的“

12、三类化学药的仿制药研发” ） 。 33、 如在全球范围内无法获得原研品，可采用如在全球范围内无法获得原研品，可采用 ICH 成员国上市品，即同品种的仿制品。如上述国家产品已进口中国，可采用进口品作为参比制剂。成员国上市品，即同品种的仿制品。如上述国家产品已进口中国，可采用进口品作为参比制剂。 4、 排除以上情形，则建议充分考虑立题合理性的前提下，按照新药研究技术要求，采用多家国内上市制剂，进行深入研究后确定参比制剂。排除以上情形，则建议充分考虑立题合理性的前提下，按照新药研究技术要求，采用多家国内上市制剂，进行深入研究后确定参比制剂。 该原则昭示出极为信赖该原则昭示出极为信赖 ICH 成员国产

13、品。之所以如此，除了文章开头处所述开发原研制剂历程与验证过程的理由外，盖因本行业为高科技行业，对于制剂优劣的评判，成员国产品。之所以如此，除了文章开头处所述开发原研制剂历程与验证过程的理由外，盖因本行业为高科技行业，对于制剂优劣的评判，ICH 成员国政府审评机构更具发言权、市场更为规范、上市品更具参考性，即便是其仿制制剂。成员国政府审评机构更具发言权、市场更为规范、上市品更具参考性，即便是其仿制制剂。 四、 对参比制剂质量的客观认知四、 对参比制剂质量的客观认知 遵循以上各橙皮书和参比制剂确立指导原则获取参比制剂。为获得对参比制剂内在品质的正确认知，建议如下进行：遵循以上各橙皮书和参比制剂确立

14、指导原则获取参比制剂。为获得对参比制剂内在品质的正确认知，建议如下进行： 1、 批数的充足性批数的充足性 应至少获取三批参比制剂样品，且其中最好有临近效期的货架流通样品，如此才能更有效地揭示出参比制剂内在质量。如仅测定一批样品，随后以此为基准研发或评价仿制制剂，都难免会出现以偏概全、断章取义的错误结果。应至少获取三批参比制剂样品，且其中最好有临近效期的货架流通样品，如此才能更有效地揭示出参比制剂内在质量。如仅测定一批样品，随后以此为基准研发或评价仿制制剂，都难免会出现以偏概全、断章取义的错误结果。 据悉，优秀的仿制药研发企业均是在原研制剂上市后便开始购买（如一年据悉，优秀的仿制药研发企业均是在

15、原研制剂上市后便开始购买（如一年 1 个批号） ，至专利期结束已获得多批原研样品，随后“深度剖析”其内在品质。很多大型的以色列和印度仿制药企均是如法炮制。个批号） ，至专利期结束已获得多批原研样品，随后“深度剖析”其内在品质。很多大型的以色列和印度仿制药企均是如法炮制。 2、 检测指标与质量评估检测指标与质量评估 针对不同剂型，检测各剂型关键性评价指标，无需全检。如口服固体制剂，检测杂质谱与多条特征溶出曲线针对不同剂型，检测各剂型关键性评价指标，无需全检。如口服固体制剂，检测杂质谱与多条特征溶出曲线10。前者检测请详见参考文献。前者检测请详见参考文献11，本文着重讨论后者。，本文着重讨论后者。

16、 2.1 确保溶出数据测定的准确性确保溶出数据测定的准确性 由于溶出曲线是一动态过程，故其测定难度较大；实验者需考虑周全，排除干扰因素，胆大心细地予以完成由于溶出曲线是一动态过程，故其测定难度较大；实验者需考虑周全，排除干扰因素，胆大心细地予以完成12,13。一旦数据有误，将会造成错误判断，严重的甚至导致仿制制剂研发的前功尽弃。笔者曾接触过多次对参比制剂质量的偏颇判断，结果均是检测错误所致。一旦数据有误，将会造成错误判断，严重的甚至导致仿制制剂研发的前功尽弃。笔者曾接触过多次对参比制剂质量的偏颇判断，结果均是检测错误所致。 2.2 对批内对批内/批间溶出数据波动性的客观分析批间溶出数据波动性的客观分析 秉承不怀疑参比制剂质量的出发点， 批内秉承不怀疑参比制剂质量的出发点， 批内/批间溶出度试验数据的波动性均应被看作是客观存在的事实