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1、药药明康德内部保密明康德内部保密资资料料经典化学合成反应标准操作经典化学合成反应标准操作甲基芳基醚去甲基化反应甲基芳基醚去甲基化反应编者： 彭作中药药明康德新明康德新药药开开发发有限公司化学合成部有限公司化学合成部经典合成反应标准操作酚醚去甲基化反应 药药明康德新明康德新药药开开发发有限公司有限公司药药明康德内部保密明康德内部保密资资料料 Page 1 of 15目目 录录1前言前言.22酸性试剂酸性试剂.32.1浓浓 HI，HBr，HCl.32.248% HBr 加入相转移催化剂加入相转移催化剂.32.3BBr3, BI3, BCl3.42.4BX3和和 Me2S 的络合物的络合物.52.5
2、BBr3/NaI/15-crown-5.62.6Me2BBr.72.7AlX3/CH3CN, AlX3/CH2Cl2,.82.8AlBr3/EtSH，AlCl3/EtSH, AlCl3/HSCH2CH2SH，AlCl3/EtSH/CH2Cl2.83碱性试剂碱性试剂.93.1氨基钠氨基钠.93.2N-甲基苯基氨基钠甲基苯基氨基钠/HMPT.93.3EtSNa .104其它试剂其它试剂.114.1Me3SiI.114.2LiCl/DMF.124.3吡啶盐酸盐吡啶盐酸盐.14经典合成反应标准操作酚醚去甲基化反应 药药明康德新明康德新药药开开发发有限公司有限公司药药明康德内部保密明康德内部保密资资料料
3、 Page 2 of 151前言前言酚羟基广泛存在天然产物中，酚羟基易被氧化、亲电试剂取代或形成氧负离子进行亲核反应，因此天然产物的合成中常先将其保护起来，然后在合成的最后通过去保护策略游离出酚羟基。使用甲基作为酚羟基的保护基，形成甲基芳基醚，从而通过去甲基化还原出酚羟基一直是非常实用、也广泛采用的策略之一。去甲基化的方法已经发展了相当的多，并不断在开发新的方法。在 1954 年1，1965 年2， 1967 年3， 1983年4，1987 年5，1988 年6和 1996 年7，都有一篇综述对去甲基化方法进行归纳和总结，在 JOHN ILEY yield: 17.5 g (91%), bp
4、88/torr. By treating the distillation residue with hexane, 2.3 g (92%) of pure phosphonium bromide are recovered, mp 54-56C. In the case of aryl alkyl ethers, aqueous alkaline extraction of the organic phase affords the corresponding phenol.经典合成反应标准操作酚醚去甲基化反应 药药明康德新明康德新药药开开发发有限公司有限公司药药明康德内部保密明康德内部保密
5、资资料料 Page 4 of 152.3BBr3, BI3, BCl3BBr3是一种温和、优良的去甲基化试剂，并且不影响分子中的酯基和双键，在许多天然产物的全合成中常使用它。一般使用 CH2Cl2, benzene, pentane 作为溶剂，在-78 到室温下进行。有一点需注意，当底物分子中杂原子数多时，应增加 BBr3量。使用BBr3有一个最大的缺点是 BBr3对空气敏感，使用时会冒出大量气雾；并在加水后处理时常出现大量的络合物，此时最好使用其它的方法，否则后处理艰难并导致收率下降。BI3, BCl3的使用如同 BBr3。范例：Table 2. Cleavage of Ethers by
6、Boron TribromideEtherAlcoholYield (%)BromideYield (%)Et2OEtOH61EtBr86i-Pr2Oi-PrOH50i-PrBr80n-Bu2On-BuOH62n-BuBr77Ph-O-Pr-iPhOH64i-PrBr62Ph-O-Bu-nPhOH75n-BuBr76OMeBrOHBr 81-OMeOH87-PhCH2-O-Pr-nn-PrOH71PhCH2Br75General Procedure for Cleavage of Ether with BBr3. 10 A weighed quantity of the ether (usua
7、lly 15 to 20 g) is introduced into the reaction flask and cooled in an ice-bath. The calculated quantity of boron tribromide is slowly introduced through a dropping funnel. In all cases boron tribromide and ether are allowed to react in the ratio of 1 mol of boron tribromide to 3 mol of ether. After
8、 addition of boron tribromide, the reaction mixture is heated on a water bath for 40 min. The alkyl bromide is distilled directly from the reaction mixture. After removal of the alkyl bromide by distillation, the residure remaining in the flask is hydrolyzed with a minimum amount of 10% sodium hydro
9、xide solution. The resulting solution is acidified with hydrochloric acid and extracted with ether.经典合成反应标准操作酚醚去甲基化反应 药药明康德新明康德新药药开开发发有限公司有限公司药药明康德内部保密明康德内部保密资资料料 Page 5 of 152.4BX3和和 Me2S 的络合物的络合物其为 BBr3的改良方法。BBr3或 BCl3和 Me2S 的络合物是固体物，容易制备并在惰性气体中能长期保存。一般使用 2 到 4 倍量即可。范例：Table3. Cleavage of Ethers with BBr3.S(CH2)2 ComplexEtherRatio of Reagent/EtherTimea (hrs)ProductYield (%)Ph-O-Me4.012PhOH86bOMe3.9712 OH67cOMe3.9712OH50cOMe3.7912 OH78cOMeOMe 3.8
