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1、大孔树脂在红霉素提取中的应用进展大孔树脂在红霉素提取中的应用进展大孔树脂在红霉素提取中的应用进展胡秀峰 冯长根 曾庆轩 周绍箕（北京理工大学机电工程学院，北京 100081）摘要 综述了大孔树脂在红霉素提取中的应用进展，讨论了大孔树脂的种类与结构、溶液 pH 值、吸附时间、洗脱剂等影响因素对分离提取红霉素的影响，最后分析了大孔树脂在红霉素提取中应用的研究方向。关键词 大孔树脂 红霉素 分离 Advance in the Application of Macroporous Resin in Separating ErythromycinHu Xiu-feng Feng Chang-gen Ze
2、ng Qing-xuan and Zhou Shao-ji （School of Mechano-Electronics Engineering, Beijing Institute of Technology,P.O.Box 327,Beijing100081,China）Abstract Progress of the application of macroporous resin in separating erythromycin is reviewed,and the influence of various factors such as category and structu
3、re of the macroporous resin , pH value , adsorption time ,elution solvent on separating erythromycin are discussed. Finally, the possible research fields of the application of the macroporous resin in separating erythromycin are analyzed.Key words Macroporous resin，Erythromycin， Separation红霉素在临床上的应用
4、近年来日益拓宽，除了用于抗革兰阳性菌，还可用于抗部分革兰阴性菌、细胞内病原体（支原体、衣原体和军团菌等）和分泌 -内酰胺酶的细菌（流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌等）引起的获得性感染1；另一方面，易被小儿接受的阿齐红霉素、克拉红霉素和罗红霉素获得成功2，新剂型（如红霉素肠溶微丸胶囊）的开发3，使红霉素原料用量大幅度增加，20 世纪 60 年代发展起来的采用大孔树脂从发酵液中分离提取红霉素的技术4，受到科技界和产业界人士的关注。用吸附法或离子交换法实现分离提取红霉素时，由于红霉素是由红霉内酯（erythromolide）与去氧氨基己糖（desosamine）和红霉糖（cladinose）缩合而成的碱性苷
5、，分子较大，用一般树脂分离是困难的，这是采用大孔树脂分离提取的原因之一。1 大孔树脂和红霉素提取方法发展简史王格慧5在其论文中指出，1850 年，Thompson 和 Way 报导了用硫酸铵或碳酸铵处理土壤时，绝大部分的氨被吸收而析出钙盐，从此开始了对离子交换的研究；1906 年，R.Gans 应用天然合成的硅酸盐（如：海绿砂、Na2Al2SiO3 等）进行水的软化和糖的净化处理，离子交换开始用于工业水的软化。马建标和李晨曦6在其著作中介绍道，1935 年，Adams 等观察到某些合成树脂具有交换离子的能力，发表了由甲醛与苯酚、甲醛与芳香胺的缩聚高分子材料及其离子交换性能的研究报告，开创了合成
6、离子交换树脂的方向。1944 年， D,Alelio 发明用苯乙烯和丙烯的衍生物合成质量比较优良的离子交换树脂，奠定了离子交换树脂的基础；随后，Dow 化学公司的Bauman 及其同事开发了苯乙烯系磺酸型强酸性阳离子交换树脂，Rohm & Hass 公司的 Kunin 及其同事采用苯乙烯二乙烯苯共聚物为骨架，开发了强碱型阴离子交换树脂；20 世纪 50 年代，Corte 和 Meyer、Meitzner 和 Oline、何炳林与钱庭宝先后合成出大孔离子交换树脂。与凝胶型树脂相比，大孔网状树脂改善了吸附物质在树脂微孔结构中扩散的障碍，具有交换速度快、机械强度高和抗有机污染等优点，使得大孔树脂在更
7、多的领域中得到了应用，这是离子交换技术发展的一个里程碑。1977 年何炳林7以“吸附与吸附树脂” 、1990 年李伯庭8以“大孔吸附树脂在天然产物分离中的应用” 、1991 年顾觉奋9以“大孔网状吸附剂在抗生素分离纯化中的应用” 、1997 年马振山等10 以“大孔吸附树脂在药学领域的应用”、2000 年侯世祥等11以“大孔吸附树脂在中药复方分离纯化工艺中的应用”为题的综述文章，基本上概括了大孔吸附树脂的性质、影响因素与应用现状。红霉素是 1952 年由麦夸尔（Mc Quire）等在菲律宾群岛发现的红霉素链霉菌的培养液中分离出来的碱性抗生素，一般采用溶媒萃取法、离子交换法、吸附法、沉淀法等实现
8、分离提取12。2 大孔树脂的筛选20 世纪 60 年代，Samsonov 和 Fleer4系统地用磺酸型阳离子交换树脂、磷酸型阳离子交换树脂与羧酸型阳离子交换树脂进行了分离提取红霉素的研究，研究结果表明，溶胀系数（Sc）2.5 的SBS-2、SBS-3 和 SDV-3 磺酸型阳离子交换树脂对红霉素有高的吸附容量，并且钠型磺酸离子交换树脂总是优于氢型；钠型磷酸离子交换树脂（Sc=3）对红霉素表现出低的吸附容量（62mg/g 树脂） ，是钠型磺酸离子交换树脂的一半；在羧酸型阳离子交换树脂KFU（Sc=2.8） 、KB4-P2（Sc=3）和 KFUH（Sc=2.65-3.1）三者中，钠型 KFUH
9、对红霉素显示出最佳的选择性吸附（1000 mg/g 树脂） ；表明钠型羧酸离子交换树脂优于钠型磺酸离子交换树脂，钠型磺酸离子交换树脂又优于钠型磷酸离子交换树脂。之后，Shigeo Fujita13、王兴昌14、严希康等15、陈骏等16先后对不同型号的大孔离子交换树脂或大孔网状吸附树脂进行了筛选研究。在离子交换树脂中，Diaion PK-204、Diaion PK-208 与 Dowex50W-X4离子交换树脂分离提取红霉素效果突出13，吸附量分别为 12.0 mg/mL、11.6 mg/ mL 及 11.7 mg/ mL。在大孔吸附树脂中，华东化工学院 E 系列中以 ED-D 型号的树脂分离提
10、取红霉素效果明显15，吸附量为 7.46104U / mL，国外生产的 XAD-16 型号树脂分离提取红霉素效果最突出，吸附量为 11.83104U/g。3 大孔树脂分离提取红霉素的影响因素3.1 溶液 pH 值大孔树脂分离提取红霉素时，红霉素溶液 pH 范围因树脂而异，各文献报道不一，有的为 6 左右4，有的 99.515，有的 9.2 左右16。最佳 pH 确定，首先要考虑 pH 过高（pH10 以上）或过低（pH5 以下）对红霉素的稳定性极为不利，其次要兼顾分离材料本身结构特征对红霉素的吸附性能，要在实验研究基础上决定最佳 pH值。3.2 大孔树脂结构大孔树脂的理化性质对分离提取红霉素效
11、果影响很大，比表面积大，空隙度高，吸附性能就优良16。比如 XAD-16 吸附树脂比表面积为800m2/g, PT4 吸附树脂比表面积为 805m2/g,从而在发酵液中分离提取红霉素表现出众。大孔树脂空隙度不宜太大，一方面会影响大孔树脂的机械强度，影响其使用寿命；另一方面，吸附红霉素起主要作用的孔径分布范围是 515nm，尤其是直径在 1015nm 的孔所起作用更大16。大孔树脂的颗粒度和孔度分布与其吸附红霉素的速度有关，颗粒度越小，吸附速度就越快，孔度分布适当，有利于红霉素向孔隙中扩散，也致使吸附速度加快。大孔离子交换树脂的交联度直接影响着吸附容量，交联度越高，吸附容量就越小，但也不能过小，
12、否则影响到其使用寿命，交联度最佳值在 1%5.5%范围内13。3.3 吸附时间吸附时间的长短，一方面决定着吸附效率，另一方面也决定着红霉素的生产周期。大孔树脂分离提取红霉素的静态与动态吸附实验结果表明，吸附量达到其阈值后，随着吸附时间的增加，吸附量上升幅度几乎不变，吸附效率有所下降，相反，随着生产周期延长，动力消耗和大孔树脂破损会增加15-16。所以，控制好吸附时间是大孔树脂分离提取红霉素一个重要工艺环节。不同大孔树脂分离提取红霉素的吸附时间有差异，例如 ED-D 吸附树脂15，吸附时间控制在 6h 左右为好（滤液浓度 5350u/mL，Ph=9.62）,XAD-16 吸附树脂与 PT4 吸附
13、树脂16，吸附时间在 11 小时左右为宜（滤液浓度2950u/mL，pH=9.2，4BV/h） 。3.4 解吸速度一般而言，解吸速度慢有利于解吸15-16。在实际应用中，大孔树脂的选择、洗脱剂的种类、体系温度条件一般都已经确定，当大孔树脂达到吸附量饱和点后，即进行解吸，其中洗脱流速对解吸速度和解吸率有直接影响。如严希康等15报道，对 ED-D 吸附树脂，应用酮类洗脱剂，洗脱流速 SV=1/50，解吸速度为 1/150，解吸率可达91.9%。陈骏等16对 PT4 吸附树脂采用乙酸丁酯进行解吸实验，确定洗脱流速 SV=0.5BV/h，洗脱峰相对集中，解吸率在 92%左右。3.5 洗脱剂在理论上，把
14、红霉素从大孔树脂上洗脱下来的洗脱剂，既能使大孔树脂溶胀，减少红霉素与大孔树脂之间的吸引力，同时也应是红霉素的良好溶剂，并对红霉素不带来二次污染（如色素） 。在洗脱效果与洗脱液中色素含量少方面以酯类洗脱剂为好14-16，洗脱率达到90%以上。酮类洗脱剂丙酮对红霉素洗脱效果与酯类相当13，15-16，后续提取过程比较简单，但洗脱液中色素含量较高，不利于产品的最终质量。乙醇对红霉素洗脱效果稍差，能与水互溶，但也易将色素带入洗脱液中。Samsonov 和 Fleer4使用氨丙酮溶液和氨硼酸溶液，Shigeo Fujita 等人 13提出应用氨和醇（如甲醇或乙醇或异丙醇）的混合溶液，洗脱率达 85%以上
15、，但对劳动保护有较高的要求。3.6 大孔树脂投加量大孔树脂投加量对吸附红霉素量有着直接的影响15，从发酵液中分离提取红霉素投加大孔树脂量的准则是：与发酵液量的比例要恰当，既要保证大孔树脂达到最大限度的吸附量，又要使滤液红霉素的浓度达到最低。严希康等15报道了大孔树脂投加量与吸附红霉素量的研究结果，树脂投加量少，虽单位树脂吸附红霉素量增加，但滤液中红霉素含量也高，树脂的吸附率低；树脂投加量高，虽滤液中红霉素含量低，但单位树脂吸附红霉素量减少，树脂的利用率降低。在实际应用中，兼顾两方面的要求，使红霉素损失尽量少，树脂的利用率较高。他们以 ED-D 型号的树脂采用静态吸附法研究发现，大孔树脂的投加量
16、与发酵液量的比例以控制在 6%左右为宜，如果采用动态吸附法分离提取红霉素，可用串柱的方法解决。4 大孔树脂分离提取红霉素的特点大孔树脂分离提取红霉素是近来发展的一种新工艺，总收率相当或高于溶媒法，质量与溶媒法相当。由于大孔树脂在结构上的多样性，可以根据实际用途进行选择或设计，制造出许多有针对性用途的特殊品种，这是其它诸如活性炭、骨炭、氧化铝、硅胶、漂白土等吸附剂所不及的，也正是此原因，大孔树脂仍在继续发展。该法较溶媒法具有操作简便，不需要高速离心萃取机，维修费用低，以及能够连续进行生产与收率高的优点。与沉淀法比具有对工艺条件要求不很严，不容易形成试剂污染，工艺成本偏低的优点。但此法吸附速度与吸附效果不很稳定，易受流速与溶质浓度影响。此外大孔树脂分离提取红霉素特点表现明显：(1) 大孔树脂分离红霉素作用原理主要是离子交换作用，大孔结构有利于红霉素在树脂内的扩散，
