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1、本发明涉及包含具有生物利用度显著改善的伊曲康唑组合物和它们的制备方法。更具体地，本发明涉及包含几乎不溶的药物伊曲康唑，脂肪酸或脂肪族醇和表面活性剂的组合物和它们的制备方法。按照本发明的组合物作为自微乳化药物递送系统(SMEDDS)，其中微溶药物伊曲康唑溶解和分散在水中形成 mocoidal 相，mocoidal 相溶解在水中形成微乳。由于增大的溶出性质和增大的生物利用度，使用少于商品药物制剂如斯皮仁诺胶囊的量，按照本发明的组合物显示相同的功效，并且比商品药物制剂如斯皮仁诺胶囊更便宜。 权利要求权利要求(47)1.一种粘性相中的组合物，其包含几乎水不溶性的伊曲康唑、脂肪酸或脂肪族醇和表面活性剂。
2、2.按照权利要求 1 的组合物，当对人体给药时其形成 SMEDDS。3.按照权利要求 1 的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪族醇选自油酸，十八烷醇，豆蔻酸，亚油酸或月桂酸，癸酸，辛酸，己酸及其混合物。4.按照权利要求 3 的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪族醇选自油酸，月桂酸，癸酸，辛酸，己酸及其混合物。5.按照权利要求 3 的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪族醇选自油酸，月桂酸，辛酸及其混合物。6.按照权利要求 1 的组合物，其中所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠及其衍生物，泊洛沙姆及其衍生物，labrafil，labrafac，聚山梨酯，山梨糖醇酐酯，聚氧乙烯化蓖麻油，PEG-60 氢化蓖麻油，PEG-
3、40 氢化蓖麻油，十二烷基谷氨酸钠，和椰油两性二醋酸二钠以及混合物。7.按照权利要求 6 的组合物，其中所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠及其衍生物，聚山梨酯，山梨糖醇酐酯及其混合物。8.按照权利要求 7 的组合物，其中所述表面活性剂选自吐温 20，吐温 40，吐温 60，吐温 80及其混合物。9.按照权利要求 8 的组合物，其中所述表面活性剂选自吐温 20，吐温 80 及其混合物。10.按照权利要求 1 的混合物，其另外包含辅助表面活性剂。11.按照权利要求 1 的混合物，其中所述辅助表面活性剂选自聚乙二醇及其衍生物，包含乙醇的醇类，乙氧基二乙二醇，丙二醇，油酸乙酯，甲基吡咯烷酮，乙基吡咯烷酮
4、，丙基吡咯烷酮，甘油，木糖醇，山梨糖醇，葡萄糖，甘露醇及其混合物。12.按照权利要求 11 的组合物，其中所述辅助表面活性剂是聚乙二醇。13.按照权利要求 1 的组合物，其另外包含一种或多种有机酸。14.按照权利要求 1 的组合物，其中所述有机酸选自柠檬酸，富马酸，马来酸，苹果酸，水杨酸，甲酸，乙醇酸，乳酸，乙酸，丙酸，-和 -羟酸，其混合物。15.按照权利要求 13 的组合物，其中所述有机酸是柠檬酸。16.按照权利要求 1 的组合物，其另外包含选自油，抗氧化剂，崩解剂和起泡剂中的一种或多种。17.按照权利要求 16 的组合物，其中所述油选自辛酸/癸酸甘油三酯，-红没药醇，乙酸生育酯，脂质体，
5、包括磷脂酰胆碱的磷脂，苹果酸二-C12-13 烷基酯，椰油辛酸酯/癸酸酯，辛酸十六烷基酯，和氢化蓖麻油。18.按照权利要求 16 的组合物，其中所述油选自 2，6-二叔丁基对甲酚(BHT)，亚硫酸氢钠，-生育酚，维生素 C，-胡萝卜素，棕榈酸抗坏血酸酯，醋酸生育酚，富马酸，nalic acid，丁基化羟基苯甲醚，没食子酸丙酯，和抗坏血酸钠。19.按照权利要求 16 的组合物，其中所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，羟基乙酸淀粉钠，微晶纤维素，交联聚乙烯聚吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮，低取代的羟丙基纤维素，藻酸，羧甲基纤维素的钙盐和钾盐，胶体二氧化硅，瓜耳胶，硅酸铝镁，甲基纤维素，粉状纤维素，淀粉和藻
6、酸钠。20.按照权利要求 16 的组合物，其中所述起泡剂是 NaHCO3orNa2CO3。21.按照权利要求 1 的组合物，其包含 8-12 重量份的伊曲康唑，8-60 重量份的脂肪酸，64-120重量份的表面活性剂，和 16-24 重量份的有机酸。22.按照权利要求 21 的组合物，其包含 8-12 重量份的伊曲康唑，8-60 重量份的油酸，64-120重量份的吐温 20 或 80，和 16-24 重量份的柠檬酸。23.按照权利要求 1 的组合物，其包含 8-12 重量份的伊曲康唑，40-60 重量份的选自油酸，月桂酸，辛酸及其混合物的脂肪酸，64-96 重量份的吐温 20 或 80，和 1
7、6-24 重量份的柠檬酸。24.按照权利要求 23 的组合物，其中所述脂肪酸是月桂酸和辛酸的混合物，并且含量为 40-60重量份。25.按照权利要求 23 的组合物，其中所述脂肪酸是月桂酸和辛酸的混合物，并且月桂酸含量为8-12 重量份，辛酸为 32-48 重量份。26.填充按照权利要求 1 至 25 中任何一项的组合物的软胶囊制剂。27.按照权利要求 26 的软胶囊制剂，其包含 30-120mg 伊曲康唑。28.按照权利要求 27 的软胶囊制剂，其包含 30-80mg 伊曲康唑。29.按照权利要求 28 的软胶囊制剂，其包含 40-60mg 伊曲康唑。30.填充按照权利要求 1 至 25 中
8、任何一项的组合物的硬胶囊制剂。31.按照权利要求 30 的硬胶囊剂，其包含 30-120mg 伊曲康唑。32.按照权利要求 31 的硬胶囊剂，其包含 30-80mg 伊曲康唑。33.按照权利要求 32 的硬胶囊剂，其包含 40-60mg 伊曲康唑。34.一种配制成固体粉末的药物制剂，其是通过将按照权利要求 1 至 25 中任何一项的组合物与基质混合，熔融并干燥混合物以粉碎它来制备的，或者制成压制颗粒，小球或胶囊，其是通过另外压缩或配制所述固体粉末来制备的。35.按照权利要求 34 的药物制剂，其中所述基质是聚合物基质。36.按照权利要求 35 的药物制剂，其中所述聚合物基质选自聚乙二醇，car
9、bowax 和聚乙烯吡咯烷酮。37.按照权利要求 35 的药物制剂，其中所述基质另外包含水溶性基质。38.按照权利要求 37 的药物制剂，其中所述水溶性基质选自明胶，树胶，碳水化合物，纤维素及其衍生物，聚环氧乙烷及其衍生物，聚乙烯醇，聚丙烯酸及其衍生物，聚甲基丙烯酸甲酯，和无机化合物。39.按照权利要求 34 的药物制剂，其包含 30-120mg 伊曲康唑。40.按照权利权利 39 的药物制剂，其包含 30-80mg 伊曲康唑。41.按照权利权利 40 的药物制剂，其包含 40-60mg 伊曲康唑。42.制备按照权利要求 1 的组合物的方法，其包含下列步骤：加热熔融或真空熔融伊曲康唑，脂肪酸或
10、脂肪族醇和表面活性剂的混合物；和冷却熔融的混合物。43.按照权利要求 42 的方法，其另外包含在冷却后粉碎的步骤。44.按照权利要求 42 的方法，其中所述混合物另外包含有机酸。45.按照权利要求 42 的方法，其中所述混合物另外包含选自油，抗氧化剂，崩解剂和起泡剂的一种或多种。46.制备按照权利要求 13 的组合物的方法，其包含步骤：加热熔融或真空熔融伊曲康唑，有机酸和表面活性剂的混合物；将熔融的混合物冷却至 40；向其中加入表面活性剂和脂肪酸；和在室温下冷却产生的混合物。47.按照权利要求 46 的方法，其另外包含在室温下冷却后的粉碎步骤。 说明说明包含伊曲康唑的组合物和它们的制备方法 技
11、术领域本发明涉及包含具有显著改善的生物利用度的伊曲康唑的组合物，更具体地，包含几乎水不溶性的伊曲康唑，脂肪酸或脂肪族醇，和表面活性剂的药物组合物。此外，本发明涉及制备该组合物的方法。背景技术伊曲康唑是具有 C35H30C12N8O4 的分子式和 705.64 的分子量的吡咯抗真菌剂。以淡黄色粉末存在的伊曲康唑在水中几乎不溶和在乙醇中微溶，分别显示1g/ml 和 300g/ml 的溶解度，而在二氯甲烷中容易溶解，显示 239mg/ml 的溶解度。此外，伊曲康唑作为弱碱性(pKa3.7)，在低 pH 值下如在胃液中几乎完全电离，并且具有高脂溶性。当被口服、肠胃外和局部给药时，已知伊曲康唑显示广谱的
12、抗真菌活性(US 4,267,179)。如在美国专利 4,267,179中公开，伊曲康唑或()-顺-4-4-4-4-2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基oxolan-4-基甲氧基苯基-1-哌嗪基苯基-2，4-二氢-2-(1-甲基苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮是为口服，肠胃外和局部使用开发的广谱抗真菌化合物。此外，国际专利 WO 93/19061 公开制备由四种非对映异构体的混合物组成的伊曲康唑的方法，和伊曲康唑的用途。然而，当向身体给药时，由于伊曲康唑的微弱的水溶性，很多含有伊曲康唑药物在消化液中溶解度和溶出速率低方面是有问题的，从而减小它的生物利用度。即
13、，当被溶解在胃肠液中时，固体形式的药物可以通过内皮细胞吸收。因此，在几乎水不溶性药物的情形中，由于在胃肠液中从它们固体制剂的它们的溶出速率缓慢，它们的溶出过程对于它们的吸收是限速步骤。因此，药物的溶出速率直接影响发挥它们效果所需的时间，以及它们的功效的强度和持续时间。即，因为在血液中的药物浓度是它们吸收率和降解率的函数，它们的不良溶出导致血液中减小的最大浓度以及在血液中它们有效浓度的持续时间的变化。为了解决几乎水不溶性药物如伊曲康唑的这些问题，已经有多种尝试来增大它们的溶解度或溶出速率并因此改善它们的生物利用度。然而，在提高它的溶解度和生物利用度的同时，几乎水不溶性的伊曲康唑在被配制成经济和药
14、物可接受的形式方面存在许多限制。为了解决这些问题，在制药学领域已经开发多种药物制剂，目的在于增大几乎水不溶性药物的溶解度或溶出速率。例如，为了改善它们的生物利用度，存在许多报导：涉及使用微粉化调节粒径，多晶型和无定形粉末制剂，低共熔混合物制剂，使用表面活性剂形成胶束，溶剂沉积法，干酏剂法，使用惰性水溶性载体的共沉淀法，固体分散体法，使用环糊精制备包合配合物，可以一起使用适当的溶剂和药物，添加剂等。尽管这些努力，这些方法在经济和效率方面还存在问题，因为药物的溶解度依赖于制备它们的药物制剂的方法而变化。在下列参考文献中公开使用固体分散体法的药物的药物制剂。(1)国际专利 WO 85/02767 和
15、美国专利 4,764,604 公开在溶解度和生物利用度方面增加的复合物，其是使用环糊精或其衍生物制备的。(2)国际专利 WO 90/11754 公开一种气溶胶制剂，其包含具有减小的粒径的药物，因而便于药物的给药。(3)国际专利 WO 93/15719 公开一种外用的含有伊曲康唑的脂质体制剂，其是使用磷脂和溶剂系统制备的。(4)国际专利 WO 95/31178 公开一种使用乳剂或液体溶液的外用制剂，该乳剂或液体溶液是使用环糊精或它的衍生物制备，其可附着在鼻粘膜或阴道粘膜中。(5)国际专利 WO 94/05236 公开在药物的溶解度和生物利用度方面改善的可口服给药的制剂，其中具有 25-30 目的
16、糖球作为核心材料的珠粒(bead)被亲水聚合物，特别是羟丙基甲基纤维素和抗真菌剂，特别是伊曲康唑包衣，最后用密封薄膜衣包衣，并填充于适于口服给药的胶囊中，它含有伊曲康唑的药物制剂现在可商购，并被称为“斯皮仁诺(sporanox)TM”。(6)国际专利 WO 97/44014 公开包含颗粒的伊曲康唑的药物组合物，其可以通过首先制备包含伊曲康唑的固体分散体和适当的水溶性聚合物，然后任选地通过包括熔融挤出法的各种技术研磨或粉碎固体分散体获得，其通过增大药物的溶出速率具有改善的生物利用度，而且减小生物利用度依照摄食的变化。如在国际专利 No.WO 94/05236(Janssen Phamaceutica N.V.)所述，可以通过喷雾伊曲康唑和亲水聚合物，更具体地羟丙基甲基纤维素的混合物于大约 25-30 目的极小核心的糖球上，接着干燥和用聚乙二醇(polyethylene glycole)密封来制备具有良好溶解性和生物利用度的珠粒。将大约 460mg 珠粒，相当于约 100mg 伊曲康唑填充于适于口服给药的胶囊中，将这些胶囊中的两个每日一次给药于遭受
