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1、免疫抑制方案器官移植组免疫抑制方案的选择 可以分为四大类 诱导治疗 预防排斥反应方案 抗排斥方案 维持治疗方案 诱导治疗 时机 移植术后2-4周 CNI毒性考虑 使用抗体制剂降低早期急性排斥反应的发 生率 巴利昔单抗或ALG/ATG预防排斥方案 以CNI为主 CNI+MMF+Pred标准三联免疫抑制方 案 西罗莫司的使用 激素撤除目录目录1 1CNI的免疫机制的免疫机制2 2环孢素的使用环孢素的使用3 3他克莫司的使用他克莫司的使用4 4CsA vs vs FK506免疫抑制剂抗代谢药糖皮质激素抗体钙调磷酸 酶抑制剂移 植 术 常 用移 植 术 常 用免 疫 抑 制 剂免 疫 抑 制 剂钙调磷
2、酸酶抑制剂（CNI）目前临床上应用最多的有：环孢素A（Cyclosporin A, CsA ）他克莫司（tacroclimus, FK506）钙调磷酸酶（Calcienuirn，CaN）CaN是迄今发现的唯一受Ca2+和钙调素调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白质磷酸酶。在细胞信号传递的过程中，CaN被Ca2+和钙调素（CaM）激活后，通过对靶蛋白NFAT的脱磷酸化而实现对生理活动的调节。是能够参与多种细胞功能调节的多功能信号酶，它在免疫系统/神经系统/心血管系统等方面均具有重要作用。CNI作用机制：抑制抑制ILIL- -2 2等细胞因等细胞因 子的释放，实现免子的释放，实现免 疫抑制作用。疫抑制作用。目
3、录目录1 1CNI的免疫机制的免疫机制2 2环孢素的使用环孢素的使用3 3他克莫司的使用他克莫司的使用4 4CsA vs vs FK506环孢素来源：真菌（白僵菌属）培养液性质：几乎不溶于水，溶于无水乙醇储存：不应贮存于PVC容器内ADR环孢素最主要的不良反应，约有最主要的不良反应，约有1/3的患者的患者 有肾毒性。可出现血清肌酐和尿素有肾毒性。可出现血清肌酐和尿素 升高，肾小球滤过率减低等损害升高，肾小球滤过率减低等损害。肾毒性肾毒性常见常见ADR高血压、胃肠道紊乱、肝毒性、多毛症高血压、胃肠道紊乱、肝毒性、多毛症 、齿龈增生、震颤、头痛、高脂血症、齿龈增生、震颤、头痛、高脂血症、 高钾血症
4、、低镁血症、高尿酸血症、感高钾血症、低镁血症、高尿酸血症、感 觉异常以及肌肉痉挛和肌痛觉异常以及肌肉痉挛和肌痛 等等。少见少见ADR贫血症、血小板减少症、皮疹、体重增贫血症、血小板减少症、皮疹、体重增 加、水肿、胰腺炎、肌病、神经病和高加、水肿、胰腺炎、肌病、神经病和高 血糖症血糖症 ，抽搐、谵妄、视物不清、运动，抽搐、谵妄、视物不清、运动 障碍或精神障碍障碍或精神障碍环孢素警惕高血压和电解质紊乱（K、Mg）加强监护，降低感染的可能性避免接种活疫苗，以免发生全身感染如发生ADR，立即减量或停药，并对症治疗常规监测血药浓度及肝、肾功能注意注意 事项事项注意注意 事项事项注意注意 事项事项环孢素与
5、其他药物的相互作用：环孢素在肝脏中广泛代谢。血浆环孢素浓度可受肝酶诱导剂或竞争性抑制剂影响，尤其是细胞色素P450亚型CYP3A4。加之环孢素在胃肠道中的吸收不规律且不完全，极易受食物及其他药物的影响环孢素与其他药物的相互作用：环孢素与其他药物的相互作用：药物类别药物类别代表药物代表药物相互作用相互作用备注备注氨基糖苷类氨基糖苷类庆大霉素、庆大霉素、 阿米卡星阿米卡星增加增加肾毒性肾毒性需注意监测，合用需注意监测，合用 需谨慎。需谨慎。氯霉素类氯霉素类氯霉素氯霉素环孢素浓度升高环孢素浓度升高大环内酯类大环内酯类红霉素、克拉、红霉素、克拉、 罗红、阿奇等罗红、阿奇等可使环孢素浓度显著升高。可使环
6、孢素浓度显著升高。减少肝脏代谢及增减少肝脏代谢及增 加胃肠道吸收加胃肠道吸收青霉素类青霉素类萘夫西林萘夫西林浓度降低浓度降低/ /肾毒性肾毒性尚有争议尚有争议喹诺酮类喹诺酮类诺氟沙星诺氟沙星环孢素浓度升高环孢素浓度升高除氟哌酸能抑制环除氟哌酸能抑制环 孢素代谢外，其他孢素代谢外，其他 药物尚有争议。药物尚有争议。利福平利福平利福平利福平可使环孢素浓度显著降低可使环孢素浓度显著降低减少吸收，加强代减少吸收，加强代 谢。酶诱导作用尚谢。酶诱导作用尚 有争议。有争议。环孢素与其他药物的相互作用：环孢素与其他药物的相互作用：药物类别药物类别代表药物代表药物相互作用相互作用备注备注磺胺类磺胺类磺胺嘧啶、
7、磺胺嘧啶、 复方新诺明复方新诺明静脉给药复方新诺明或单服磺胺嘧静脉给药复方新诺明或单服磺胺嘧 啶可使啶可使CsACsA浓度降低致治疗值以下，浓度降低致治疗值以下， 口服甲氧苄啶和复方新诺明可使血口服甲氧苄啶和复方新诺明可使血 清肌酐升高。清肌酐升高。血清肌酐升高可能是该血清肌酐升高可能是该 药物参与了环孢素所致药物参与了环孢素所致 的肾毒性。的肾毒性。抗真菌药抗真菌药酮康唑、酮康唑、 伊曲康唑、伊曲康唑、 伏立康唑伏立康唑可显著增加环孢素的血药浓度。可显著增加环孢素的血药浓度。环孢素的微乳化制剂不环孢素的微乳化制剂不 被影响。被影响。两性霉素两性霉素B B增加肾毒性、神经毒性增加肾毒性、神经毒
8、性灰黄霉素灰黄霉素 特比奈芬特比奈芬可降低环孢素浓度。可降低环孢素浓度。咪克芬净咪克芬净抑制环孢素代谢，少数患者可致环抑制环孢素代谢，少数患者可致环 孢素浓度显著升高。孢素浓度显著升高。环孢素与其他药物的相互作用：环孢素与其他药物的相互作用：药物类别药物类别代表药物代表药物相互作用相互作用备注备注ACEIACEI恩纳普利、恩纳普利、 卡托普利、卡托普利、 贝那普利贝那普利增加增加高血钾症高血钾症发生率，也有报道可发生率，也有报道可 能产生急性肾衰。能产生急性肾衰。避免与留钾利尿药合用避免与留钾利尿药合用抗心律失常抗心律失常胺碘酮胺碘酮 普罗帕酮普罗帕酮环孢素血清浓度显著升高环孢素血清浓度显著升
9、高- -受体阻断药受体阻断药卡维地洛、卡维地洛、 美托洛尔、美托洛尔、 普萘洛尔普萘洛尔使环孢素血浆浓度升高。使环孢素血浆浓度升高。需仔细监测血药浓度。需仔细监测血药浓度。钙通道阻断药钙通道阻断药地尔硫卓、地尔硫卓、 维拉帕米、维拉帕米、 尼莫地平尼莫地平升高环孢素血药浓度，减轻环孢素升高环孢素血药浓度，减轻环孢素 肾毒性及牙龈增生肾毒性及牙龈增生。可用其治疗高血压和肾可用其治疗高血压和肾 保护。但硝苯地平、非保护。但硝苯地平、非 洛地平、依拉地平可能洛地平、依拉地平可能 不影响，需谨慎。不影响，需谨慎。他汀类药物他汀类药物辛伐他汀、辛伐他汀、 阿托伐他汀阿托伐他汀增加增加肌病和横纹肌溶解肌病
10、和横纹肌溶解的风险。的风险。环孢素与其他药物的相互作用：环孢素与其他药物的相互作用：药物类别药物类别代表药物代表药物相互作用相互作用备注备注皮质激素皮质激素甲泼尼龙甲泼尼龙可增加各自的血药浓度可增加各自的血药浓度免疫抑制剂免疫抑制剂巴利息单抗、巴利息单抗、 莫罗单抗莫罗单抗- -CD3CD3环孢素平均谷浓度升高环孢素平均谷浓度升高减少环孢素用量减少环孢素用量他克莫司他克莫司抑制环孢素代谢，增加肾毒性。抑制环孢素代谢，增加肾毒性。厂商建议：避免联合使厂商建议：避免联合使 用。用。酶酚酸脂酶酚酸脂环孢素可抑制酶酚酸的肠肝循环。环孢素可抑制酶酚酸的肠肝循环。两者合用，可不调整剂两者合用，可不调整剂
11、量。量。其他其他联苯双酯联苯双酯环孢素的全血谷浓度显著下降。环孢素的全血谷浓度显著下降。西柚汁西柚汁抑制环孢素代谢，使环孢素血药浓抑制环孢素代谢，使环孢素血药浓 度显著升高。度显著升高。无法标准化，效应差异无法标准化，效应差异 较大。较大。环孢素的药代动力学1不规律且不完全不规律且不完全 ，高脂食，高脂食 物、胆汁酸、维生素物、胆汁酸、维生素E均可均可 增加环孢素吸收量增加环孢素吸收量 。吸收：2 广泛分布广泛分布 。呈现浓度依赖性。呈现浓度依赖性 ， TDM建议监测服药后建议监测服药后 2h全血全血 浓度（浓度（C2）。）。分布：3代谢：环孢素口服生物利用度环孢素口服生物利用度 低是由于肠道
12、内首过效低是由于肠道内首过效 应代谢产生应代谢产生 。4排泄： 环孢素在肝脏中广泛环孢素在肝脏中广泛 代谢，主要通过胆汁代谢，主要通过胆汁 分泌从粪便中排出。分泌从粪便中排出。环孢素的吸收：有研究表面： 环孢素的吸收相当充分，其生物利用度低 是由于肠道内细胞色素P450酶介导的广泛 代谢作用，因此，微乳剂型生物利用度增 加，可能并非通过促进药物吸收，而更多 为保护药物免受肠道代谢血液分布呈现浓度依赖性，41%58%药物 与红细胞结合，10%20%与白细胞结合，其余 药物分布于血浆。（90%与血浆蛋白结合，主要 结合于脂蛋白。） 血药浓度监测需监测全血浓度，而非血清或血 浆浓度环孢素的分布：C2
13、 or C0 ？C2:更好的提高疗效更准确的预测更好的提高疗效更准确的预测 排斥反应的发生，把握采集时间排斥反应的发生，把握采集时间 采集采集C0:与排斥反应风险相关，采集误与排斥反应风险相关，采集误 差差较小较小目录目录1 1CNI的免疫机制的免疫机制2 2环孢素的使用环孢素的使用3 3他克莫司的使用他克莫司的使用4 4CsA vs vs FK506他克莫司来源：链霉菌属性质：脂溶性储存：正常保存，无特殊要求ADR他克莫司他克莫司全身用药可产生肾毒性、他克莫司全身用药可产生肾毒性、 神经毒性神经毒性。肾毒性肾毒性 神经毒性神经毒性常见常见ADR震颤、头痛、感觉异常、恶心、腹泻、震颤、头痛、感
14、觉异常、恶心、腹泻、 高血压、白细胞增多，肾功能损害高血压、白细胞增多，肾功能损害 ，贫，贫 血、白细胞减少、血小板减少高血钾症血、白细胞减少、血小板减少高血钾症 等。等。少见少见ADR情绪改变、睡眠障碍，耳鸣、视觉障碍，情绪改变、睡眠障碍，耳鸣、视觉障碍， 惊厥惊厥 ，糖代谢紊乱，糖代谢紊乱 ，心动过速，心动过速 ，肥厚性，肥厚性 心肌病；消化道出血；呼吸困难，多毛，心肌病；消化道出血；呼吸困难，多毛， 关节异常、四肢浮肿，肝功异常等。关节异常、四肢浮肿，肝功异常等。他克莫司常规监测血药浓度及肝、肾功能警惕高血压和电解质紊乱（K、Mg）加强监护，降低感染的可能性避免接种活疫苗，以免发生全身感
15、染如发生ADR，立即减量或停药，并对症治疗注意注意 事项事项注意注意 事项事项注意 事项他克莫司与其他药物的相互作用：他克莫司通过细胞色素P450同工酶CYP3A4代谢，故CYP3A4抑制剂可使他克莫司血药浓度升高 ，西柚汁亦可抑制他克莫司代谢，故不应同时服用 。同理，CYP3A4诱导剂可使他克莫司血药浓度降低他克莫司与其他药物的相互作用：药物类别药物类别代表药物代表药物相互作用相互作用备注备注大环内酯类大环内酯类红霉素、克拉霉素红霉素、克拉霉素血浆浓度增加，伴随肾血浆浓度增加，伴随肾 毒性征象。毒性征象。利福平利福平利福平利福平可使他克莫司浓度显著可使他克莫司浓度显著 降低。降低。诱导他克莫
16、司肝脏及诱导他克莫司肝脏及 肠道中代谢。肠道中代谢。甲硝唑甲硝唑甲硝唑甲硝唑增加他克莫司浓度增加他克莫司浓度抑制抑制FK506FK506代谢。代谢。氯霉素氯霉素氯霉素氯霉素增加他克莫司浓度增加他克莫司浓度抑制抑制FK506FK506代谢。代谢。抗真菌药抗真菌药氟康唑、伏立康唑氟康唑、伏立康唑他克莫司血浆浓度升高他克莫司血浆浓度升高口服生物利用度升高口服生物利用度升高 （可能与（可能与CYP3A4CYP3A4活性活性 降低有关）。降低有关）。他克莫司与其他药物的相互作用：药物类别药物类别代表药物代表药物相互作用相互作用备注备注抗病毒药抗病毒药蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂CYP3A4CYP3A4诱导与抑制并存诱导与抑制并存 。可升高也可降低他克。可升高也可降低他克 莫司浓度。莫司浓度。不可不可骤然停用骤然停用蛋白酶蛋白酶 抑制剂。启用或停药抑制剂。启用或停药 时，需谨慎监测。时，需谨慎监测。钙通道阻滞药钙通道阻滞药硝苯地平硝苯地平可使他克莫司浓度显著可使他克莫司浓度显著 升高。升高。免疫抑制药免疫抑制药酶酚酸酶
