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1、一个选择性的泛素的自噬作用简介简介泛素（UB）是一个高度保守的小蛋白，广泛存在于从酵母到人等生物。它最初是被描述于 参与蛋白质的降解过程，但后来被证明参与其他细胞的调控进程，如内吞作用，信号转导， 和 DNA 修复（Kirkin 和 Dikic，2007; Welchman 等人，2005 年）（见表 1） 。泛素共轭是一个复杂的反应，需要的 E1，E2，和 E3 酶，导致异肽键之间的 C -末端的泛素甘氨酸和 3-氨基形成一种蛋白赖氨酸残基片。.由于内部赖氨酸残基的存在， 泛素可以被反复附加到本身，形成连锁与各种拓扑结构和功能（池田和 Dikic，2008） 。一 个带着泛素链的改性蛋白质，
2、在这种蛋白质中，泛素通过 Lys48 相连，目标底物的蛋白酶 体途径, 而一个单一的泛基（单泛素化）附件和/或寡聚赖氨酸 63 联泛链,即在，内吞作用 的过程，标志着基质蛋白降解（Welchman 等。 ，2005） 。 。最近的实验数据提供了证据证明 参与的泛素在另一个基本溶酶体依赖性的降解系统，自体吞噬。这种代谢途径, 能够针对 个别蛋白质, 较大的大分子复合物，并完成细胞器,这对细胞稳态和生存来说是极其重要的， 而其管制已经与病理条件相关，如神经功能障碍和癌症。 （Ohsumi，2001 年，谢和 Klionsky，2007; Levine 和克勒默，2008） 。我们所通用的术语“自噬
3、”一般包括几个过程，其中通过细胞内的溶酶体获得物体。 而我们通常在文献中所见到的自噬有三种类型：（1）大自噬，它的特点是会有一个月牙 状结构的形成并且扩大，形成一个双模自噬体，并且能与溶酶体融合。 （2）小自噬，在这 个反应中，溶酶体反折和直接地隔离胞液组分，及（3）分子伴侣介导自噬（CMA）的， 涉及整个易位展开溶酶体膜蛋白（水岛等。，2008）。这次论文的重点是大自噬过程，我 们将把它作为简单的自噬作用通过这篇文章介绍， 虽然自噬细胞内部可以封存非特异性物质，例如，有大量的证据表明，作为对饥饿的反应， 自噬细胞有选择性降解各种细胞结构，包括蛋白质聚集，线粒体和微生物（谢和克林斯基， 200
4、7） 。虽然我们对自噬细胞有选择性的自噬机制还不是很清楚，但是，在这个过程中泛素的参与是显而易见的：类似的蛋白酶，其中泛素是由泛素受体交付。（埃尔萨塞尔和芬 利，2005 年;。Husnjak 等，2008）自噬的蛋白质总量，需要清除泛结合受体 P62 和 NBR1（Kirkin 等，2009;。小松等，2007;。Pankiv 等，2007。 ）据设想，同时结合了两种 泛素及相关类别（拉丹）蛋白的自噬体（即 LC3/GABARAP 蛋白质），这些分子能够介导 泛素化蛋白与自噬体聚集对接，从而确保其选择性降解。我们总结了泛素吞噬作用，现有 证据和推断可以证明泛素基细胞附着的各种物体，构成一个通
5、用的的降解细胞内信号蛋白 两大系统。基质蛋白的自噬降解中的泛素基质蛋白的自噬降解中的泛素蛋白质的错误折叠和聚合蛋白质的错误折叠和聚合蛋白质错误折叠，导致了通常只限于在蛋白质折叠过程出现的的疏水残基的暴露，但伴随 着正常蛋白质合成，可显著提高许多刺激，包括氧化应激，饥饿，变异和热休克（戈德堡，2003 ）错误折叠的多肽是被认为是热休克蛋白家族（HSP）的分子伴侣，它结合并屏蔽暴露于 细胞质表面的疏水残基，同时促进蛋白质折叠（戈德堡，2003）。此外，热休克蛋白与泛 素 E3 连接酶相互作用，如芯片和帕金（今井等。2002 年），同时促进基质的聚泛素化并 且，因此，最初的末端的错误折叠的蛋白质被蛋
6、白酶降解。当蛋白质错误折叠并且没有被辅助的分子伴侣尽快纠正或者没有被蛋白酶及时降解，就会发生蛋白质的聚集。错误折叠的蛋白质的聚合是由部分展开多肽链的非特异性 疏水介导相互作用介导产生的，并且可以形成形成微观可见的结构，例如包涵 体和聚合体。（Kopito，2000 年）（图 2） 为简单起见，包涵体可以被视为错误折叠的蛋白质寡聚体的多种细胞内灶而被分离。而 多聚体则是通过对微管蛋白的聚合而形成了逆行运输结构，通常是在微管组织中心发现。 （微观组织中心）（Kopito，2000 年）（图 2）包涵体的生物作用尚不完全清楚。它们可能 是通过螯合有害的错误折叠的蛋白质而保护物种，为细胞的蛋白质降解提
7、供了一个缓冲的 机会。（Bjorkoy 等人，2005 年;。Kopito，2000 年）或者它们可能会灭活蛋白酶和调解 毒性。（本斯等人。，2001）包涵体的双重作用，突出了替代退化途径的至关重要，并且 它们也要服从大的基板的降解作用。因此，对蛋白酶诱导自体吞噬强有力的抑制，将作为 一种对多泛素化得错误折叠蛋白质的退化补偿机制。图 1 涉及选择性自噬的蛋白质和它们的域组织 （A） P62 和 NBR1 是自噬体中与从共轭泛素到目标以及 LC3/GABARAP 都相互作用的 泛素受体，从而促进泛素化目标的自噬. (B)ATG19 是一种与聚合 preApe1 和 ATG8 相互作用的蛋白质受体
8、，从而促进 酵母中 preApe1 从细胞质到液泡的途径。NIX 是一种可以和 LC3/GABARAP 相互作用并且有可能参与线粒体自噬过程。 （C）HDAC6 是一个泛素结合蛋白，在聚集小体的形成起重要作用，并且也可 以影响泛素化错误折叠蛋白质的选择性自噬。但是它在自噬中的确切作用还不 是很清楚。 （D）ALFY 是一个同时参与蛋白质泛素化和自噬小体的标记过程的大的蛋白质。 它通过 FYVE 域与PtdIns（3）相交互作用。见 BAG3 说明文字。数字表示拥有异常 ATG19 的蛋白质中氨基酸的长度，它同时也是一个酵母蛋白。自噬小体：自噬小体：自噬小体可以殃及巨大的基板，包括含膜细胞器。通
9、过对自噬性缺陷的酵母突变体 的遗传分析，已经确定 30 多个自噬相关（抗胸腺细胞球蛋白）的蛋白质，它们生成和管 理成熟的自噬小体以及其降解的液泡。 （铃木和 Ohsumi，2007 年）ATG 最重要的功能组 别由图可知为哺乳动物基因的广泛性，包括（1）ATG1 激酶复合物（ATG1，ATG13 和 ATG17） （2）PI3K 的复合物（Vps34 和 Atg6）和（3）两个 UBL 修饰系统（ATG12 - ATG5 和 ATG8 表 1）（铃木和 Ohsumi，2007 年） 特异性自噬对泛素样蛋白特别感兴趣，因为其与泛素的相似性，（Kirkin 和 Dikic，2007 年） （见表
10、1）。因此，虽然 ATG12 和 ATG8 家族蛋白（如在哺乳动物细胞的 LC3 蛋白和 GABARAP 蛋白）和泛素没有任何主要的同族序列是相同的，但它们的结构却类似于泛素。（拉巴斯等，2000;。菅原等，2004;。铃木等，2005）。他们还分别通过 C -末端甘氨 酸残基结合自己的基板，例如 G5 和磷脂(PE)。（Ohsumi，2001）。自噬体的成熟需要 有 ATG12 和 ATG8 共轭系统。不过，在这个过程中完成中，即 ATG12- ATG5 从自噬 小体膜分离的复杂的反应中，然而胞内 ATG8 仍然通过自噬体和溶酶体的融和而附着于细胞膜上。（Ohsumi，2001）。后者的性质
11、允许将ATG8 和 LC3 作为自噬 体标记物使用。（Klionsky 等。，2008）。在共轭的形式中，ATG8 可以调节脂质膜的 圈合和半融合。 （Nakatogawa 等。，2007）。因此，ATG8 通过牵引、交付脂质膜元件和 促进它们并入扩大的吞噬泡而为自噬体得扩张提供驱动力。在生物泛素小体比较有意思的 方面，密切参与了自噬体形成点中的泛素样蛋白系统。折叠的泛素是一个普遍的蛋白质结 构元素，参与细胞的信号传递，泛素样蛋白的一类中，存在即可以作为一个小蛋白的修饰 物，也可以作为一个大蛋白（域）的一个整体的一部分，（泛素样蛋白）增长迅速 （Jentsch 和 Pyrowolakis，20
12、00; Kirkin 和 Dikic，2007 年）。人泛素蛋白 D 被普遍认为包 含泛素共轭基，同样，我们断定，特定自噬的泛素样蛋白系统，通过非共价键而相互作用， 可能是接受部分复合物的信号并且传递给部分新生成的自噬物，或者向其提供一种选择自 噬物得功能。来自于对 ATG8/LC3/GABARAP 系列蛋白的鉴定以及促进对错误折叠的泛素化 蛋白（p62 andNBR1）的选择性降解，支持了这一假说。（Bjorkoy 等，2005;。Kirkin 等， 2009;。小松等，2007;。Pankiv 等，2007。）（图 2）。图 2.关于 p62,NBR1, 和 HDAC6 蛋白在选择性自噬错
13、误折叠的泛素样蛋白中所起的功能的模型图。 齐聚的错误折叠的蛋白质是经过泛素化的，并且由 p62 和 NBR1 蛋白低聚区的泛素结合区 所验证。被描述成车轮的辐条（虽然多聚泛素链是被描述的对象，单泛素化蛋白已足够进 行目标识别）（1），通过自噬作用而将目标物选择性降解（2），低聚的 p62 和 NBR1 蛋 白同样可以调节包涵体的形成。（3），HDAC6 和泛素样蛋白结合保证了它们可以沿微管 而向微管组织中心运输。（4），其中多余的错误折叠的蛋白质可以有组织的形成一个自噬 体（5）包涵体（3）聚合体（6）可允许自噬降解存储的错误折叠的蛋白质，封闭箱，泛 结合域，空圈，泛素，填补圈，共轭 LC3
14、的/GABARAP 蛋白质。 泛素结合蛋白的选择性自噬泛素结合蛋白的选择性自噬 p62/SQSTM1-自噬受体原型。p62/SQSTM1 是多功能的衔接蛋白，并且和细胞的信号传 递和分化有关系。（Moscat 等。，2007）。它最初是被认为是个非典型蛋白激酶 C 的互相影响的配对。（普尔斯等，1997;。桑切斯等人。1998 年）这种相互作用通过 在 p62 中发现的 N-末端而被证明是介导的。例如 phox 和 Bem1p（PB1），它也介 导的 p62 的齐聚。P62 还拥有一个锌指结构和泛素结合乌巴域。 （图 1）p62 的 乌巴域可以和 K48 和 K63 的泛素链结合，但是和 k6
15、3 的有更强的亲和力。 （龙 等，2008;。潭等，2007;。伍滕等人，2008 年）要将 p62 与泛素的结合能力 作为研究的重点。因此，p62 中乌巴域的基因突变和变形性骨炎变形性骨炎的病因有关联， 而其特点是异常的骨诱裂活动。 （凯维等。2005 年）人们普遍认为 p62 泛素结 合反应对 RANKL-NF-kB 对于破骨细胞的信号反应是必不可少的。然而，对于泛 素结合的 p62 参与的疾病进程到目前为止还不是很清楚。情况进一步复杂，p62 被证明影响泛素/乌巴结合独立方式中 NF-kB 的活化反应。 （Moscat 等。 ，2007）。 一些证据又指向了 p62 的另一个重要的生物学
16、角色。阳性的泛素包涵体中已经 发现了对于 p62 的阳性。 （长冈等人，2004;。Zatloukal 等，2002） 。这促使约 翰森小组推测中的关于 p62 参与蛋白质聚集区的自噬间隙中 p62 可能代表了蛋 白质聚集之间的缺失环节。他们都不能显示该 p62 本身的自体吞噬退化，实验 引起了泛阳性蛋白聚集壳状结构以及蛋白质总量变化，这也因为 LC3 的阳性导 致。这过程提出了要在 PB1 和乌巴依赖域的 p62，因此，其本身的交换能力和 UB 浓度有很大的影响（Bjorkoy 等。，2005）。随后的实验表明与 P62（小松 等物理作用。，2007 年 Pankiv 等人，2007 年）和 LC3 相互作用的位置的存在。 （LIR）人类 p62 定义为短肽 22 个氨基酸，其线性特点是酸的酸性集群（天冬 氨酸- 335，天门冬氨酸- 336，和 Asp- 337）和一个保守的芳香族残基连接在 一起（色氨酸- 340）（Pankiv 等。，2007）。 在复杂结构所形成的 LC3 的研究和对 p62 的 LIR 研究表明，WTHL 四肽的 p62- LIR 采用一架 B
