低钾性周期性麻痹

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1、低钾性周期性麻痹低钾性周期性麻痹 关键词关键词: 低钾性周期性麻痹低钾性周期性麻痹,离子通道病离子通道病 低钾性麻痹是临床较常见的一组综合征,以发作性肌无力伴血清低钾,补钾后能迅速缓解为特 征。其病因涉及内分泌腺、肾脏和线粒体病变及遗传等。HOPP 的发病机制不明,此类患者 无钾摄入或排出异常,因此,推测与钾在细胞内外运转异常有关。近年来对 HOPP 肌细胞膜 ATP 敏感钾通道的研究令人注目。应用细胞膜片钳技术发现 HOPP 患者骨骼肌纤维中最丰 富的钾通道ATP 敏感钾通道在低钾时处于低活性状态,静息钾电流减少,肌纤维部分 去 极化,使肌膜静息电位减低,肌收缩力减弱。即使给予高浓度 ATP

2、 亦不能逆转 ATP 敏感钾电 流的减少1,2。这一发现从分子生物学水平揭示了 HOPP 与钾离子通道异常的关系。我们通 过对一组低钾麻痹患者 RBC ATP 酶活性的检测,发现 HOPP 患者 RBC Na+/K+ATP 酶活性 显著高于健康对照组(P001),而且不随血钾的升高而改变。这类患者细胞膜 Na+/K+泵的 持续高活性状态,可能造成细胞内外钾离子转运异常,导致细胞外过多的钾离子内流,造成细 胞外低钾。研究发现,Na+/K+ATP 酶由 和 亚单位组成,只有当 4 和 亚单位在细胞 中同时 表达时,才能诱导 Na+/ K+ATP 酶活性的改变3。这些多肽表达过度是否系原发性病变或继

3、 发于 ATP 敏感静息钾电流减少而产生的一种代偿性改变,为何 RBC Na+/K+ATP 酶活性持 续增高而低钾麻痹仅偶尔发作尚不清楚,从我们所做的肌肉活检显示,ATP 酶活性的改变并 非由于细胞线粒体病变所致。国外已发现 HOPP 患者有基因编码的改变4,而从本组 HOPP 患者均为男性,发病年龄相对较轻的特点,也支持本病可能与基因异常有关的推论。我们的结 果同时显示,不同病因低钾性麻痹患者 RBC Na+/K+ATP 酶活性相异,说明发生低的机制不同。 肾小管性酸中毒患者 RBC Na+/K+ATP 酶活性下降可能是尿钾丢失过多的一种代偿性改变, 以平衡细胞内外钾离子的分布5。甲亢患者低

4、钾性肌无力的发生可能与细胞内外离子分布 异常关系不大,而与尿钾的丢失和细胞膜镁通道的改变有关。 钙、镁在低钾麻痹中的作用已引起人们的关注。研究发现,肌肉 L 型钙通道 -亚单位 基因编码的改变可引起肌纤维兴奋性的减低,尤其是在血清钾下降时。当血清游离镁升高时, 可因肌质网钙离子释放障碍而导致肌肉收缩无力6。我们在研究中仅发现甲亢患者 RBCMg2+ATP 酶活性高于对照组,肾小管性酸中毒患者 RBC Ca2+ATP 酶活性低于对照(P001),但病例数太少,尚待进一步研究。 低钾性周期性麻痹(HypokalemieperiodieparalysisHoPP)是一组相对少见但具有潜在致命性的 临

5、床综合征，以低血钾和急性发作的骨胳肌无力为特征大多数病例属于家族性和原发性 HOPP，散发病例可由内分泌系统疾病、肾小管疾病、胃肠道病变、代谢性疾病和药物中 毒等引起。过去曾将此类疾病归类于代谢性疾病或肌肉疾病的范畴，由于细胞膜片钳技术 及重组 DNA 技术的发展，使人们认识它们中相当一部分是由于生物膜上离子通道结构和 功能的异常造成维持细胞正常膜电位的能力缺陷，在某种因素的刺激下(如高碳水化合物饮 食，持续的剧烈运动等)即一友现出钾的异常传递，因此将其归类于为离子通道疾病。 一一:钾通道与钾通道与 HOPP 骨骼肌的收缩活动是肌细胞兴奋收缩祸联的结果。当肌细胞兴奋时，动作电位洽横管系统 传向

6、肌纤维内部，通过三联体结构处信息的传导，肌质网终池膜对钙的通透改变，引起钙 的储存、释放和重摄取，从而产生肌纤维收缩。这一系列活动的关键环节是细胞膜动作电 位的形成和横管肌质网三联体处的兴奋与收缩祸联。伴随着侮一次兴奋的产生，细胞膜上 的离子通道由备用状态转入激活、失活和复活等状态，膜电位将发生规律性的变化。细胞 膜静息电位对维持肌细胞的正常兴奋性是至关重要的其形成主要取决于细胞内外钾的电位 差，即钾的平衡电位.。当体内钾摄入减少时，随着 lfI1 清钾浓度下降，机体通过肾脏增加钾的分泌和重吸收以减少钾的排出以及调整细胞内钾池对钾的转运来平衡细胞外钾浓度的 下降，使由于细胞内外钾比例升高而引起

7、的膜电位超极化减少到最小程度。骨胳肌拥有体 内 75%的细胞内钾和独特的细胞膜钠泵亚单位结构，低钾可导致其钠泵的表达减少，同时 增强内向整流通达的钾外流，减少膜内阳离子移位而稳定膜电位，避免因去极化致钠通道 部份失活而造成动作电位的峰值降低。因此，低钾时骨胳肌细胞内钾丢失的程度显然高于 其它组织(4,5,6,7)，这或许是肌肉组织对低钾尤其敏感的原因之一。 二、钙通道与低钾性周期性麻痹二、钙通道与低钾性周期性麻痹 对于钙经 L 型钙通道内流减少与肌纤维去极化和与细胞外低钾性肌无力之间的关系，有学 者解释可能是在肌肉活动时，细胞内钙浓度减少通过与钙敏感钾通道的祸联直接控制静息 电位，换言之，在动

8、作电位期间，钙经钙通道内流减少可改变钙敏感钾通道的表达分布和 调控，从而影响膜电位，间接使肌纤维倾向于去极化并可通过改变与其功能祸联的钙依赖 钾通道的分布和调控而间接影响膜电位水平。这一假说新近被 James/和他的同事的实验所 证实。他们在对 HOPP 患者的肌纤维活检时发现在横管膜上钙通道的位置处能记录到一个 较大的钙敏感钾电流，并证实了钙钾通道共存体的存在及重要的生理功能，它们以反馈的 方式，间接影响膜电位。在去极化时，L 型钙通道通过提供钙内流来保护膜电位;当钙电流 强度下降或兴奋期通道激活的延缓，可能损害钙敏感钾通道，影响肌细胞在动作电位期间 的恢复能力，导 致肌纤维的去极化和无法再

9、传导(6)。 三三:钠通道与低钾性周期性麻痹钠通道与低钾性周期性麻痹 钠通道与肌无力的关系最早是在高钾性周期性麻痹和肌强直的患者中发现的，应用原位杂 交技术和 PCR 技术对这类患者肌纤维检查，证实存在骨胳肌钠通道编码基因的突变，因此， 以往一直认为钠通道的变异仅仅只与高钾性周期性麻痹有关。但在最近 JurkatRott 等人 在对一组家族性 HoPP 患者及家庭成员的肌纤维进行基因分析后发现编码骨胳肌电压门控 钠通道 a 亚单位蛋白的基因存在其它两种类型的突变，即在 672 位点处有一个鸟镖吟与腺 嗓吟的转化，致使该处高度保守的精氨酸被组氨酸或甘氨酸取代。该部位基因被认为是编 码与电压传感器

10、有关的蛋白，突变可能干扰细胞膜外层阳离子的分布，改变通道的电压敏 感性，使患者的川 L 纤维在细胞外低钾时处于去极化状态，动作电位的幅度下降，速率减 慢，通道的兴奋性降低，导致肌肉收缩无力(7,8)。 展望展望: 最近在分子遗传学方面的进展已经证实低钾型周期性麻痹大部分是由于电压相关离子 通道的突变所致。功能表达研究发现 HOKPP 中钙通道和钠通道均有功能改变。但是，这 些功能异常如何使膜去极化和肌无力发作期间血清钾降低的机制仍然在研究中。 目前，我国绝大多数医院是根据周期性麻痹患者的临床特征对患者进行疾病分类，制 定治疗策略。随着分子遗传学方面的进展将对 HOKPP 的发生机制有更深的认识

11、。遗传病 筛查可以提高 HOKPP 诊断的精确性，提高鉴别疾病能力，合理指导用药。对怀疑 HOKPP 的患者进行基因突变筛查，为今后临床诊断提供了新的依据。参考文献 1 Tricarico D, Servidei S, Tonali P, et al Impariment of skeletal muscleadenosin triphosphate- sensitive K+channels in patientswith hypokalemic periodic paralysisJ Clin Invest,1999,103:675- 682 2 Tricarico D,Pierno S,

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