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1、EGFR-TKI耐药后治疗策略靶向药物的耐药靶向药物的耐药: : 一个严峻的临床问题一个严峻的临床问题Disease Stage Drug Median TTPReference CMLBlast crisisImatinib10mosSawyears et al, 02 (response duration)GISTAdvanced Imatinib 17mosHeinrich et al, 04 (event-free survival)LungAdvanced Gefitinib/ Erlotinib9-10mosMitsudomi et al 09 Rosell et al 12 Lu
2、ng Advanced Crizotinib 10 mosCamidge et al 11Melanoma Advanced Vemurafenib 7 mosSosman et al 12理解耐药的机制将可以帮助我们寻找到更 加有效的治疗策略EGFR-TKIEGFR-TKI耐药机制耐药机制 EGFR-TKIEGFR-TKI原发性耐药机制原发性耐药机制EGFR-TKIEGFR-TKI获得性耐药机制获得性耐药机制原发性耐药n 使用EGFR-TKI后未曾出现过临床获益EGFR-TKIEGFR-TKI原发性耐药机制原发性耐药机制l 肿瘤驱动基因：在确定恶性肿瘤致癌基因突变的研究 中人们发现有些突变的
3、基因在同一种恶性肿瘤多个患 者的肿瘤组织中频繁出现，可能对肿瘤发展至关重要 ，被称为肿瘤驱动基因。 EGFR-TKIEGFR-TKI原发性耐药机制原发性耐药机制l 肺癌突变联盟（LCMC）近期开展一项前瞻性研究，采用一 种可以检测出10种已知驱动突变（driver mutation）的多 重检测方法对肺癌组织进行评估。10种已知的驱动基因包 括：EGFR、ALK、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、AKTI、MEKI 、NRAS和MET。 l 结果表明：54%肿瘤样本只存在一种驱动基因突变。l 意义：驱动基因在肺癌的发展中起重要作用，根据患者的 驱动基因突变检测结果，可决定是否给予患者
4、相应的靶向 治疗药物。 肺腺癌驱动基因肺腺癌驱动基因Massachusetts General Hospital, data on file Mitsudomi et al“驱动基因” 不断完善中, 近一年 又发现了ROS1, RET 融合基因EGFR-TKIEGFR-TKI原发性耐药机制原发性耐药机制l EGFR外显子1821(尤其是外显子19和21)基因突变与吉 非替尼等TKI药物的疗效相关。 l 由于肺腺癌患者EGFR敏感突变率仅占不到50%，所以近 半数肺腺癌患者TKI治疗无效，即原发耐药。l 7-13% EGFR基因敏感突变NSCLC患者一线TKI治疗无获 益，提示在这些TKI治疗无
5、效者中EGFR以外的驱动基因 在肿瘤的发展中发挥作用。初治患者需要进行初治患者需要进行EGFREGFR突变检测突变检测NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(中国版)2011年第一版.IV期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进 行表皮生长因子受体(EGFR)是否突变的检测，根 据EGFR突变状况制定相应的治疗策略原发性肺癌诊疗规范(2011年版)EGFR-TKIEGFR-TKI耐药机制耐药机制 EGFR-TKIEGFR-TKI原发性耐药机制原发性耐药机制 EGFR-TKIEGFR-TKI获得性耐药机制获得性耐药机制继发性耐药 n 接受EGFR-TKI治疗后出现疗效（肿瘤缓解、进展延迟、症 状改善等
6、）而后又恶化 n 将发生于所有EGFR基因敏感突变且TKI初始治疗有效的 NSCLC患者EGFREGFR TKITKI获得性耐药的临床定义获得性耐药的临床定义1.之前接受过EGFR TKI单药的治疗2.或者a)肿瘤含有可能的EGFR敏感突变类型(例如:G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q)b)在接受EGFR TKI治疗后临床获益,肿瘤评价CR或PR(按照 RESIST或WHO标准),或SD(大于6个月)3.在最近的30天内接受持续的吉非替尼或厄罗替尼治疗,根据 RESIST或者WHO标准评价体内肿瘤进展4.在终止吉非替尼或厄罗替尼的治疗期间，及开始新的治疗
7、前， 没有进行全身性的治疗Jackman DM et al; J Clin Oncol. 2010; 28(2):357-60.标准的解释标准的解释l EGFR-TKI单药治疗有效l 疾病进展时正在使用EGFR-TKIl 全身疾病进展不包括中枢神经系统（CNS）J Clin Oncol 28:357-360. 2009EGFR-TKIEGFR-TKI获得性耐药的可能机制获得性耐药的可能机制l EGFR基因原位变异nEGFR通路的激活仍是驱动肿瘤生长侵袭的重要因素， 但当前使用的TKI不足以抑制该通路,或者该基因出现新 的突变类型抵抗TKI的抑制作用n原位变异有用药获得性突变和被动筛选两种假说l
8、 旁路激活nEGFR通路不再是驱动肿瘤生长侵袭的重要因素：cMET 、IGFRl EGFR原位基因扩增 ？ EGFR-TKIEGFR-TKI获得性耐药的基因表现获得性耐药的基因表现Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011);原位变异旁路激活原位扩增T790MT790M和和METMET扩增的扩增的获得性突变获得性突变 和和被动筛选被动筛选模型模型Kim-Son H. Clin Lung Cancer 2009EGFR-TKIEGFR-TKI获得性耐药的可能机制获得性耐药的可能机制Kim-Son H. Clin Lung Canc
9、er 2009原位变异原位变异Riely et al. Clin Cancer Res 2006原位变异原位变异-T790M-T790M突变突变l 位于酪氨酸激酶结构域，是亲 水性ATP及TKIs的结合口袋l 约占EGFR敏感突变NSCLC患者获 得性耐药的50-60%l 预后更好？Oxnard et al 2011; Sequist et al 2011; Pao 2010; Oxnard et al 2010耐药细胞株数量与药效关系耐药细胞株数量与药效关系Juliann Chmielecki et al. Sci Transl Med 3, 90ra59 (2011);耐人寻味的耐人寻味的
10、T790MT790M突变突变l 123个EUTAC 试验的治疗前标本被再次利用检测T790M突变情况l 使用Tagman assay + PNA clamp 方法l 这个方法可以探测到1：5000的T790M突变T790M (n)T790M(%)PFS of T790M mPFS of T790M wtErlotinib (n=64)2132.8%12.1 m8.8 mP0.0001Chemo (n=59)2644.1%6.3 m4.5m伴有T790M突变的病人预后更好！？R. Rosell J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7522)旁路激活旁路激活Pa
11、o et al 2010旁路激活旁路激活-MET Amplification-MET Amplificationl 当肿瘤发生T790M突变时，EGFR TKI不再能抑制EGFR对ErbB3的磷酸化，从而肿瘤继续生长l 当肿瘤发生MET扩增得时候, MET 基因可以逃逸EGFR通路自行激 活ErbB3 导致肿瘤继续生长Engelman JA et al. Clin Cancer Res 2008l MET 扩增发生在20% of erlotinib / gefitinib治疗的NSCLCl MET 扩增发生在5% of 未经TKI治疗的NSCLCl 需要EGFR和MET两个抑制剂的合作，才能诱
12、导由于MET扩增而出现吉 非替尼耐药的细胞株HCC827 细胞凋亡Engelman JA et al. Science 2007HCC827 GR MET(+) EGFR(+)旁路激活旁路激活-MET Amplification-MET Amplificationl EGFR与IGFR通路存在“cross-talk”l EGFR与IGFR的活化 有“ 此消彼长”的关系ERK: Extracellular signal-regulated kinase; HER: Human EGF receptor; IRS: insulin receptor substrate旁路激活旁路激活-IGFR-I
13、GFRExpert Opin Investig Drugs 2011仍然有很多耐药机制还不明确仍然有很多耐药机制还不明确Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011);EGFR-TKIEGFR-TKI获得性耐药后的治疗获得性耐药后的治疗EGFR-TKI联合化疗第三代EGFR-TKI第二代EGFR-TKI联合 西妥昔单抗化疗第二代EGFR-TKI联合 cMET抑制剂第二代EGFR- TKI联合 HDAC抑制剂第二代EGFR- TKI 联合IFGF1R抑制剂EGFR-TKI如何处理EGFR 突变型NSCLC 的获得性耐药Pao et
14、al. 2010.耐药后的治疗选择耐药后的治疗选择l 化疗l 再次尝试TKIl EGFR-TKI + 化疗l 第二代EGFR-TKI+cetuximabl 新靶点药物耐药后的治疗选择耐药后的治疗选择l 化疗l 再次尝试TKIl EGFR-TKI + 化疗l 第二代EGFR-TKI+cetuximabl 新靶点药物EGFREGFR敏感突变敏感突变IRESSAIRESSA与化疗缓解率比较与化疗缓解率比较总体缓解率(%)一线二线一线二线Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.哪种化疗更好？哪种化疗更好？ NEJ002NEJ002：EGFR-TKIEGF
15、R-TKI与铂类对与铂类对OSOS 的影响的影响EGFR-TKI+/铂类+ (n=186) EGFR-TKI+/铂类- (n=40)P=0.4620200400600800100012001400020406080100总生存 (%)自随机入组时间 (天)中位 OS 27.7个月 25.9个月Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.NEJ002NEJ002：其他标准药物对：其他标准药物对OSOS的影响的影响EGFR-TKI+/铂类+ 培美曲赛/多西他赛 (n=81)中位OS 35.8个月 vs. 23.4个月 P0.0010200400600800100
16、012001400020406080100总生存 (%)自随机入组时间 (天)EGFR-TKI+/铂类 无培美曲赛/多西他赛 (n=105)Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.耐药后的治疗选择耐药后的治疗选择l 化疗l 再次尝试TKIl EGFR-TKI + 化疗l 第二代EGFR-TKI+cetuximabl 新靶点药物TKI Re-challenge TKI Re-challenge 两种模式两种模式EGFR-TKIEGFR-TKI (原药or换药)P DEGFR-TKIEGFR-TKI (原药or换药)C TP DP D再次再次EGFR-TKEGFR-TKI I的研究汇总的研究汇总第一作者NTKI1CTTKI2ORR (%)D
