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1、海峡两岸中医药发展大会C r o s s S t r a i tC o n f e r e n c eo nt h eD e v e l o p m e n to f T r a d i t i o n a lC h i n e s eM e d i c i n e基于文献构建肺癌的中医试验设计评价体系杨硕美国替代医学研究中心( N C C A M ) 的前身替代医学办公室( O A M ) 早在1 9 9 5 年就明确指出，替代医学被人们接受的关键是临床疗效的肯定，其中的主要环节在于研究方法的科学性和合理性【l 】。鉴于中、西医在哲学基础和方法学上均有不同，因此中医临床试验在吸取循证医学和临
2、床流行病学优良方法的同时，在设计上还需要突出自身的特色，在评价效应上也应根据整体观和辨证论治的特点，建立具有中医特色的评价体系，以此获得客观、科学、真实的中医临床医学证据。本研究收集了近十年的中医综合治疗肺癌的临床试验文献，试图以此病为切入点，针对中医临床试验设计方案，探索中医特色评价体系的构建方法。原发性支气管肺癌( 简称肺癌) 是世界上发病率和病死率增长最快、对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一，据美国癌症协会( A C S ) 估计，在2 0 0 2 年美国肺癌死亡占癌症死亡总数的2 7 2 8 。同时肺癌也是我国最常见的恶性肿瘤之一【2 3 1 。肺癌起病隐匿，就诊时2 ，3 患者已
3、失去手术机会，主要的治疗手段是全身化疗和放疗。但放化疗引起的消化道反应( 发生率8 0 - 1 0 0 ) 和骨髓抑制导致患者生存质量下降，甚至很难坚持完成治疗。大量的临床研究已证明中医或中医综合疗法能有效地减轻放、化疗的副作用，提高患者生存质量。因此本课题以肺癌的中医临床试验设计方案为靶点，进行中医特色评价体系的构建研究。1 研究材料本次研究检索数据库为中国中医药期刊文献数据库和C N K I ，采用限定检索：检索主题词“肺癌”、“肺肿瘤”、“治疗”；检索年代为1 9 9 8 2 0 0 7 年；研究对象为人类；文献纳入标准：纳入临床试验、对照试验、随机对照试验、M e t a 分析、临床文
4、献、对比研究、有效性研究、病例报告、多中心研究；排除标准：排除综述、个案、经验总结、理论探讨、实验研究、回顾性分析文献等。最终获得与研究目的相关文献5 1 4 篇。幺方法构建评价体系最关键的部分是评价指标及其权重的确立评价指标如何选取，决定了对临床试验设计方案的评价的全面性和客观性；而指标权重如何设置，决定了评价的正确性和科学性。2 1 评价指标的选取提取文献中试验设计方案的相关数据，通过整合和分析，拟定评价指标的录取原则：( 1 ) 在5 1 4 篇文献中出现频次超过6 0 的指标【4 J ；( 2 ) 对中医诊疗特色无不利影响的循证医学金指标，如受试者的选择标准、分组与随机化、失访等：(
5、3 ) 能明显体现中医诊疗特点的指标，如：中医诊断，辨证分型治疗，中医症状改善的观察，中药复方制备规范化等。2 2 指标权重的确立参照德尔菲法，通过对专家们对上述评价指标意见的意见进行统计分析，得到评价指标的权重。研究者从5 1 4 篇文献中提取、规范、统计处理分析数据，依据上述原则确立评定指标，形成第1 次评价指标调查表。同时遴选多名正高级职称、从事临床工作2 0 年以上、对本病有深入研究的临床专家和正高级循证医学专家。在说明本项研究的目的后，邀请专家根据自己的经验，提出中医药治疗肺癌的试验设计评价方法、评价指标及其权重。将专家意见集成整理，结合第1 次调查表提出可供选择的指标和指标权重，形
6、成第2 次调查表。将此表发给同一批专家，请专家们对第2 次调查表所列各项指标和方法进行分析评价，提出自己的意见。收集专家 调查表汇总整理、统计分析，最终形成中医试验设计方案评价体系的主体平价指标及权重表，其权重值总分为l o o 分3 结果根据评价指标的选取原则，针对临床试验应具备的科学性、客观性和普适性等，我们拟定一级指标为：海峡两岸中医药发展大会C r o s s S t r a i tC o n f e r e n c eo nt h eD e v e l o p m e n to f T r a d i t i o n a lC h i n e s eM e d i c i n e(
7、1 ) 评价选题和研究目的合理性( 1 0 分) ：选题合理；研究目的明确；( 2 ) 评价临床试验先进性和可推广性( 1 0 分) ：与以往相关研究相比较，治疗方案不具有明显重复性；疗效指标具有一定的先进性；研究结论的推论范围明确；( 3 ) 试验方案内容可靠性和客观性( 8 0 分) ：对试验方案具体内容，拟定了试验对象( 1 5 分) 、设计( 3 0分) 、干预( 1 5 分) 、结局( 2 0 分) 等4 个二级评价指标及2 2 个三级评价指标。试验对象：试验对象是考察临床研究针对哪些可适人群，评价该指标的意义是通过研究参与者的选择标准、样本量的确定方法，来评价试验对象选择的严谨性和
8、试验结果可推广性。如表1 所示：表l 试验对象的评价点及分值二级指标三级指标指标说明分值试验对象有效样本含量阐明样本量确定方法( 包括计算方法、组群数)5 分( 1 5 分)受试者选择非干预性指标应具有可比性，如受试者年龄、性别、疾病5 分分期分型、是否手术、是否有并发症或转移症等应具备对受试者的选择标准，即纳入、排除标准4 分受试者应签署知情同意书1 分试验设计：该指标的意义是评价试验设计的严谨性和科学性，包括试验分组设计( 主要针对随机对照试验、对照试验、队列研究、系列观察四类常用研究类型) 、疾病的诊断标准、试验数据偏倚控制、统计方法的采用、试验操作的质量控制等三级指标。表2 试验设计的
9、评价点及分值二级指标三级指标指标说明试验设计试验分组设计随机对照试验( R c T ) ；应具备随机序列产生方法及执行情况，即3 0 分( 根据试验类阐明序列是否隐藏；序列生成者、登记者、对受试者及干预药物的分配型任选一栏)者情况。中医诊断西医诊断分值3 分应阐明盲法的使用情况，即采用单或双盲2 分应阐明除了需要评估的治疗措施外，治疗组和对照组是否得到相同的3 分治疗队列研究( C o h o r tS t u d y ) ：应阐明如何根据暴露情况分组以及研究3 分者对干预措施的指定评估反映治疗措施被研究对象接受程度的指标，即参与率( 出席率) ，2 分判断研究的推广运用性。应根据组间的发病率
10、( 发生率、改善率，治愈率) 或病死率差异，研究3 分疾病与暴露因素之间的关系对照试验( C C T ) ：应具备同期比较的两种或多种干预措施5 分具备安慰剂对照组3 分系列研究( C S ) ：是否是大样本病例，并采用同一干预措施5 分应阐明观察时间系列3 分应根据国内统一标准( 政府主管部门，全国性学术组织和会议制定的2 分标准、地方性学术组织制定的诊断标准以及高等院校统编教科书制定的标准) 对受试者进行明确中医诊断应阐明研究中选择治疗的肺癌各证型的望闻问切四诊象5 分应采用肺癌诊断的金标准，如W H O 国际标准或病理组织学、细胞学3 分等实验室检查应进行分型分期，进行目的性较强的治疗2
11、 分2 8 7海峡两岸中医药发展大会C r o s s S t r a i tC o n f e r e n c eo nt h eD e v e l o p m e n to fT r a d i t i o n a lQ l l n e s eM e d k ：i n e二级指标三级指标指标说明偏倚控制统计方法质量控制应具备失访的数量和原因记录阐明此次研究比较组间主要结局的统计学方法和软件工具对本研究方案实施的监察措施，如培训人员，定时监察等应具备规范的病例采集记录应具备保障病人依从性的措施应具备随访的时间记录试验干预：该指标的意义是重点保障干预措施中辨证论治的实施，并评价干预手段的规范性
12、。表3 试验干预的评价点及分值分值3 分2 分1 分1 分1 分2 分试验结局：该指标的意义在于评价试验结局指标的准确性、试验安全性，其中重点突出是否具备中医证侯观察指标和生存质量。由于目前尚未研制出基于中医理论的肺癌生存质量量表，大多数临床试验文献瞄1 运用的是国外的K P S 量表，如Q L Q - C 3 0 ( 肿瘤患者生活质量量表) ，W H OQ O L - 1 0 0 ( 世界卫生组织生活质量量表中文版) ，而国内研究的肺癌生存质量量表，如杨军编制的肺癌病人生命质量量表嘲等未普及使用因此本研究中对生存质量量表仍采用国外标准。表4 试验结局的评价点及分值4 讨论循证医学是为西医学建
13、立的搜集临床证据的科学，与中医存在着许多差异，如循证医学重视群体治疗，并要求治疗对象、干预手段具备高同质性；而中医重视辨证论治和个体化诊疗，如果在证侯诊断和治疗措施上做到完全同质性，就不能发挥中医最大的疗效。但二者也有类似之处，如研究对象均以“人”为主，而非动物或离体组织；疗效指标均重视生命质量的改善m 因此中医的临床研究应在吸取循证医学、临床流行病学优良方法的基础上，有机结合自身诊疗特色，建立中医临床试验的设计模式和评价体系。目前中医临床研究的质量存在诸多问题，缺乏严谨合理的设计、统一的操作规范、严格的质量控制标准；样本量不是通过统计计算得出，而是随意采样；盲法应用较少；全部病例无临床结局评
14、价，如致残率、病死率等；失访观察、安全性记录很少，因此难以获得可信度较高的医学证据。通过大量的文献调研，我们发现，中医临床研究目前最大的疏漏之处在于设计方案中没有中医诊疗特色如在重视采集大样本分组对照治疗的同时，不重视辨证施治；疗效观察更多的是采用实验室化验结果或简单的症状改善结果，缺少科学、系统地反映中医复合干预镱略的疗效评价指标这些研究结论严重影响了中医新药物、新疗法的质量和水平及其可信度，也无法客观地体现中医真正的医学证据。因此为了提高中医的科研质量和水平，为了使临床试验能够真正的适用于绝大多数患者，既满足个体化治疗的临床需要，又能取得群体试验的科学证据，本课题将循证医学和中医理论有机地
15、结合，取二者海峡两岸中医药发展大会C r o s s S t r a i tC o n f e r e n c eO i lt h eD e v e l o p m e n to fT r a d i t i o n a lC h i n e s eM e d i c i n e之长，从试验对象、试验设计、试验干预、试验结局、质量控制等方面初步构建一套符合中医诊疗特点的肺癌试验设计评价体系。与以往研究不同，本次研究力图重点突出评价中医诊疗特色这一套新的评价体系要求试验设计遵守循证医学的随机、盲法、对照、重复的原则，符合国际标准；在试验干预、结局的评价上重点体现和衡量研究中的中医特色和优势，如：
16、在试验干预中要求对疾病进行中医诊断和辨证分型，并具备各型证型的主症标准，对不同证型进行个体化治疗；试验结局要求对中医症状改变的观察评分和生存质量评分同时注意改进中医临床试验常见的弊端，如中药制备要求规范等。评价中医试验设计是一个涵盖面甚广面又十分复杂的课题，既涉及理论层面、思维方式，也与方法学和实际操作密切相关，需要由临床、科研、统计、评价人员等协同完成在本研究中，我们提出了一个初步的思路，在后续研究中我们还将采用数学模型修改并完善评价指标及权重并测量其一致性、信度和效度，以期完善中医试验研究设计的评价体系，对提高中医临床试验设计和中医临床文献质量有所帮助。考文l 】魏华只，郑培永，季光中医临床疗效评价的思路与方法中西医结合学报，2 0 0 5 ，3 ( 3 ) t1 8 4 - 1 9 1【2 1 殷尉伯谷铣之肿瘤放射治疗学第3 版北京：中国协和医科大学出版社2 0 0 2 ；1 0【3 】孙燕内科肿瘤学第3 版北京t 人民卫生出版牡2 0 0 3 ，4【4
