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1、Y8 9 8 l O湖北中医学院硕士学位论文促愈颗粒治疗消化性溃疡 的实验研究研究生姓名：指导教师姓名、职称：学科、专业名称：研究方向：周慧芳张介眉教授主任医师中医内科学中医药防治脾胃病二O O 六年四月中文摘要目的：通过观察促愈颗粒对乙酸性霹溃疡大鼠的溃疡指数、再生粘膜腺体成熟度、 炎症细胞浸润情况、血浆前列腺素岛含量、胃黏膜表皮生长因子及其受体表达、 以及胃黏膜超微结构的影响，明确其与溃疡愈合质量的关系，揭示其促进消化性 溃疡愈合及抗复发的作用机制，为临床用药提供科学依据。方法：以清洁级s D 雄性大鼠为实验对象，用冰醋酸制备大鼠慢性胃溃疡模型，随 机分为四组( 正常对照组、空白模型组、促
2、愈颗粒组和雷尼替丁组) ，分别灌服 等体积的生理盐水、促愈颗粒和雷尼替丁。然后分期处死大鼠，观察不同组别之 间及各组治疗前后以下各指标的变化： l 观察大鼠的溃疡指数。 2 通过H E 染色对大鼠愈合性胃溃疡再生牯膜腺体成熟度、炎症细胞浸润情况进行观察； 3 用放射免疫法检测大鼠血浆P G E ：的含量； 4 用免疫组织化学技术观察大鼠胃黏膜E G F 及E G F R 的表达情况； 5 用透射电镜观察大鼠再生黏膜超微结构的变化。结果：1 对大鼠溃疡指数的影响：与治疗前比，促愈颗粒组和雷尼替丁组的溃疡指数均 较给药前明显降低( P 0 0 5 ) 。 5 对大鼠胃黏膜E G F 及E G F
3、R 表达的影响：正常对照组E G F 及E G F R 表达为弱阳性； 溃疡形成后，各治疗组表达均较正常组增强( P 0 0 5 ) 5 t h ee f f e c to f C Yo n t h ee x p f e s s0 f E G Fa n d E G F R ：E G Fa I l d E G F Re x p r c s s i o n i nt h en o 珊a lg r o u pf o r l h ew e a k p o s i t i v e ；w i t ht h ef o 彻e r t h a l ll r e a t m e n t ，m e d i c a
4、t i 呲a d m i n i s t r a t i o n1 4d a y sa n d2 8d a y s ，E G F 锄dE G F Re x p r e s s j o ni nt h em o d e l 舀m u p ， C Yg m u pa I l dR a n j t i d i n eg l D u ph a v es i g n i f i c a I l te n h a n c e dt l I a n1 1 0 肿a l( P 0 0 5 ) 。如见表3 。表3各组大鼠血浆P G E ：含量( p g m 1 ，x s ，n = 8 )注：与治疗前比较”P 0
5、 0 5 3 讨论 防治消化性溃疡的复发一直是治疗消化性溃疡的一大难题。1 9 9 0 年末 T a r n a w s k i 等“1 首先提出了溃疡愈合质量( Q o U H ) 的概念，指出溃疡的复发与溃疡 的愈合质量有关。Q O u H 的观点认为，溃疡的愈合不仅需要粘膜缺失的修复，更 需要粘膜下组织结构的修复、重建和功能的恢复。普通内镜下所谓的愈合仍残留 着许多组织学的病理改变，如粘膜厚度减低，结缔组织过度增生，腺体组织过度 增生，腺体扩张且排列紊乱，粘膜下血管减少，微血管结构紊乱等。这些异常组 织结构影响了细胞的氧合作用及牯膜的防御能力，必将成为溃疡复发的病理基础 ”1 。因而评价
6、溃疡愈合状况不单是内镜或直视下对浅表再生粘膜的观察，还应了 解粘膜下组织重建情况；评价Q O U H 不仅要衡量溃疡局部再生粘膜的结构成熟度， 更应重视其功能成熟度，并以此判定其对未来溃疡复发的影响及评价药物对溃疡的疗效“1 。 本实验从再生黏膜囊状扩张腺体数量、炎症细胞浸润数量以及血浆P G E ：含 量等几方面来评价促愈颗粒对Q o U H 的影响。研究结果表明： ( 1 ) 促愈颗粒能提高再生粘膜腺体成熟度胃溃疡的粘膜再生过程包括溃疡表 面的再上皮化和粘膜腺体结构的再建，腺体成熟度与再生粘膜质量密切相关囊 状扩张腺体数量是反映再生粘膜腺体成熟度的重要指标。本实验证实：促愈颗粒 组能明显减
7、少再生粘膜囊状扩张腺体数量，且腺体之间结缔组织面积减少，腺体 面积相对增多。提示促愈颗粒能够提高腺体成熟度，改善胃溃疡大鼠的再生粘膜 结构质量，有提高再生黏膜结构成熟度的作用。 ( 2 ) 促愈颗粒能减少炎症细胞浸润在溃疡愈合早期，创面炎症细胞聚集有助于 清除病原体和坏死物质，但再生粘膜瘢痕部位炎症细胞持续浸润可能是反映 Q O u H 的重要组织学特征”1 ，是溃疡复发的重要因素。本实验表明：促愈颗粒能够 显著减少胃溃疡大鼠再生粘膜固有层内的中性粒细胞淋巴细胞、浆细胞、单核 细胞和巨噬细胞浸润程度，提高溃疡Q 0 u H 。 ( 3 ) 促愈颗粒能提高血浆P G E z 水平P G Ez 是
8、评价再生粘膜功能成熟度的一个重要指标，为公认的细胞保护因子。它作为一种局部激素，通过抑制胃酸分泌，增 加黏膜血流，促进胃黏液和碳酸氢盐分泌，促进蛋白合成和细胞更新“1 ，介导适 应性细胞保护作用，从而间接减少黏膜损害，使已受损的胃黏膜修复”1 本实验 证实：给药前模型大鼠P G E z 水平较正常组明显降低( P 0 0 5 ) ；而按新的内镜分期则发现处于sa 、sb 、sc 各 期的病人2 年溃疡复发率分别为8 7 5 ( 1 4 1 6 ) ，4 7 3 ( 9 1 9 ) 及o ( O 1 5 ) ( P o 0 5 ) 。Takemoto 等对8 0 例愈合后的胃溃疡病人进行2 年的
9、内镜随访 结果与此相近，并指出组织缺损的程度决定了内镜下瘢痕的形态：组织缺损重，Q o u H 差；组织缺损轻，Q o u H 好。总之，Q O u H 着重于对溃疡愈合后局部瘢 痕组织状态的分析、评价，QO u H 与溃疡复发关系极为密切对溃疡愈合后瘢痕组织进行更细致，更精确的评价，将为选择药物、联合用药及寻找控制溃疡病 复发的方法提供新途径。5 抗溃疡药物与Q O u H 研究显示一些黏膜保护剂可以提高Qo uH ，如醋氨己酸锌能明显增加白色 癜痕期( s2 期) 获得率，显著提高Q O u H “。替普瑞酮与雷尼替丁相结合可以加速溃疡的愈合；明显增加s2 期获得率，显著提高QOu H “
10、”。有学者”8 1 对法莫替丁硫糖铝治疗Du 的疗效进行了观察，发现两组溃疡愈合率差异无显著性，但 通过光镜及电镜检测证实法莫替丁组再生黏膜组织学成熟度较硫糖铝差，且复发 时间也早于硫糖铝组。T ar n a w s k l 等研究发现“”，硫糖铝在一定的pH 值内能诱 发和激活EGF 及其受体，将EGF 固定在溃疡区域并使其聚集，增加EGFR 在溃疡处黏膜的表达，从而提高QO uH 。I t o 等”研究了兰索拉唑治疗溃疡病 时的Q o U H 影响因素，发现胃酸低和胃蛋白酶原I 与的比值低可导致G u 愈合质量 差，相反则导致D u 愈合质量高。A r a k a w a 等”用一种新的前
11、列腺素诱导剂 R e b a m i p i d e 治疗大鼠醋酸溃疡，发现经其治疗愈合的溃疡累积复发率明显低于 经西咪替丁治疗者，提示它有益于改善愈合质量。另外，动物实验和临床观察”“”1 均证实阿莫西林不但可以杀灭Hp ，还能防止盐酸半胱胺和乙酸所诱发的大鼠D u 及G u 的形成，初步研究发现，阿莫西林可增加大鼠胃、十二指肠黏膜的血流量， 阿莫西林治疗后溃疡瘢痕组织结构成熟度得以提高，经强的松再损伤，瘢痕组织 结构未发生改变，提示阿莫西林不仅提高大鼠胃、十二指肠溃疡愈合质量，还可增 强溃疡瘢痕抗强的松再损伤的能力临床也观察到相似结果，支持提高QOu H 可减少溃疡复发的观点。6 展望消化
12、性溃疡的近期临床疗效比较确切，但远期复发率较高。其原因除幽门螺 杆菌感染( HP ) 和非甾体类药物( NsAIDs ) 的使用不当外，溃疡愈合质量因 素日益引起研究者重视Q O u H 强调溃疡愈合后瘢痕组织的复原状况及功能成熟 度评价，并认为Q 0 u H 和将来溃疡复发密切相关，这对我们针对影响Q o u H 的因素选 择用药，进而控制溃疡复发提供了新的思路和研究途径。参考文献 n 】T a r n a w s k lA ，D o u 9 1 a s s1 G ，S t a c h u r a 】，K r a u s e1 l f j Q u a l l t yo fg as t r l
13、 cu l c e rh e a l i n g ：h is t o l o g i c a la n du l t r as t r u c t u r a la ss e s s m e n t A l i m e n tP h a r m a c o lT h e r ，1 9 9 1 ，5 ( 1 ) ：7 9 2 】T a r n a w s k iA ，S t a c h u r aJ ，w i l l i a mJ K ，e t a i Q u a l i t yo fu l c e rh e a l i n g ：an e w ，e m e r g i n gc o n c e
14、 p t Jc 上i ng a s t r o e nt e r o l ，19 9 1 ，1 3 ( 1 ) ：4 2 【3 】T a k e m o t oT S a s a k iN ，T a d aM ，e t a l E v a l u a t i o no fp e p t ic u l c e rh e a l i n gw i t hah i g h l ym a g n i f y i n ge n d o s c o p e ：p o t e n t i a lp r o g n o s t i ca n dt h er a p e u t il m p l i c a t
15、 i o n s JC 1 i nG a s t r o e nt e r 0 1 ，1 9 9 1 ，13 ( 1 ) ：1 2 5 4 】杨雪松，李益农溃疡愈合质量的研究现状中华内科杂志，1 9 9 5 ；3 4 ( 4 ) ：2 7 4【S 】N e b i k iH ，A r a k a w aT ，H i g u c h iK ，K o b a y a s h iK Q u a lit yo fu l c e rh e a li n gi nf l u e n c e st h e r el a p s eo fg as t r i cu l c e ri nh u m a n s
16、JG as t r o e n te r o lH e p a t o l ，1 9 9 7 ，1 2 ( 2 ) ：1 0 9 6 K i 叫r 8K ，Y o s h i d aY ，K i h i r aK e t a l E n d o s c o p i cu l t r as o n o g r a p h i c ( E U S ) e V a l u a t i o no ft h eq u a l i t yo fg a s t r i cu l c e rh e a l i n g G as t r Oe n t e r o l J p n ，1 9 9 3 ，2 8 ( S u p p l 5 ) ：17 8 7 】S c h m as s m a n nA ，T r n a w s k iA ，G e r b e rH A ，e t a l A n t i a c i dp r o v i d e sb e t t e r r e s t i r a
