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1、结直肠癌辅助化疗和生物学治疗进展山东省肿瘤医院徐忠法结直肠癌为常见的恶性肿瘤之一，在欧洲、北美等发达国家；其发病率和死亡率居常见恶性肿瘤的2 、3 位，在中国十大常见恶性肿瘤中，排名第3 、4 位，近几十年来有上升趋势，我国结直肠癌的流行病学特点：随着我国的经济发展，人民生活水平的提高，结直肠癌的发病率逐渐上升，以上海为例，1 9 7 9 年的标化死亡率与1 9 6 3 “ - - 1 9 6 5 年相比，在男性上升了7 4 ，女性上升了7 2 ，1 9 8 3年结直肠癌的发病率比1 9 6 3 年增加了3 倍多；发病年龄提前：我国患者中位发病年龄为4 5 岁左右，比欧美等国提前1 2 - -
2、 - 1 8 年；低位结直肠癌多见，我国结直肠癌中，6 0 - - 7 5 为直肠癌，而直肠癌中8 0 距肛I - 7 c m 以下，近年来，结肠癌的比例有上升的趋势。在美国，结肠癌占7 7 ，直肠癌只占2 3 ，只有1 2的直肠癌在肛诊可及的范围内，而在4 0 年代以前，直肠癌的比例也高于结肠癌：我国南方结直肠癌合并血吸虫多见，有资料表明，结直肠癌与血吸虫病有关，上海5 8 7 例结直肠癌标本中，病理检查有1 8 4 伴有血吸虫，杭州肿瘤医院为2 7 4 ，而浙江嘉兴第一人民医院高达9 8 1 。一、外科治疗的愈后1 结肠癌：过去的2 0 年中，结肠癌的死亡率有所下降，接受“根治”切除的病人
3、，5 年生存率在5 5 N 7 5 之间。另有1 0 的病人死于术后5 1 0 年。淋巴结阴性的病人仅行外科治疗5 年生存率达至I 8 0 - - 9 0 , 淋巴结阳性的病人5 年生存率达至U 6 9 ( 1 个淋巴结) “ - - 2 7 ( 6 个以上淋巴结) 。总的生存率为4 0 - - 5 0 。其他的相关因素包括T 分期、分级、肠梗阻、肠穿孔。结肠癌的位置、年龄、性别不是明显的相关因素。据报告，约2 0 的结肠癌病人有远处转移。5 年生存率仅5 。2 直肠癌l 大组回顾性研究报结果表明，直肠癌行L A R 或A P R ，有接近5 0 的五年生存率。复发率为3 0 ，盆腔是通常的复
4、发部位。随分期的升高，生存率的下降，I 、I I 、I I I 期分别为8 0 、6 0 和3 5 ，盆腔复发率分别为1 0 、2 0 和3 5 。1 1 8二、结直肠癌的辅助化疗手术治疗是结直肠癌最重要的治疗手段。随着化疗和放疗的出现，综合治疗已愈来愈受到重视。结直肠癌是对化疗相对不敏感的肿瘤，因此如何提高结直肠癌的化疗疗效，始终是肿瘤界重要的研究课题。随着新抗癌药的不断研制成功和一些新的治疗方法的出现，近几年来结直肠癌的治疗效果已有所提高，但寻找高效、低毒的药物仍是结直肠癌化疗中的研究方向( 一) 化疗的适应征辅助化疗即在手术后的一定时间内给予化疗，其目的在于消灭微小的转移灶或手术中可能出
5、现的播散病灶。对结直肠癌手术后的病人中，除极少数原位癌外，几乎都应给予化疗。术后化疗对延长病人生存期是有意义的。一般认为术后经过正规化疗其5 年生存率可提高1 0 2 0 左右。术后辅助化疗的开始时间一般以术后2 - - - 4 周为宜。新辅助化疗是指在手术前给予的化疗，其目的和优点在于：可避免体内潜伏的继发灶在原发灶切除后的1 7 天内由于肿瘤总量的减少而加速生长；避免体内残留的肿瘤在手术后因血凝机制加强和免疫抑制而发生转移；肿瘤缩小后使原不可能切除的手术变为可切除；可从切除的肿瘤标本的观察中了解其对该化疗的敏感性，以指导手术后的化疗。由于以往的药物对结直肠癌的疗效欠佳，因此新辅助化疗在结直
6、肠癌中应用的并不太广泛。今后随新的有效药物的研制成功和用于临床，新辅助化疗将会在结直肠癌的治疗中发挥重要作用。( 二) 常用于结直肠癌的药物及方法1 5 一F U自5 一F U 问世以来，整整3 0 年的时间内，用5 - F U 单独作为结直肠癌辅助治疗的效果不能肯定，1 9 8 8 年B u y s e 等的资料表明，只有2 3 - 5 7 的病人受益于5 一F U辅助化疗。1 9 8 9 年是结直肠癌辅助化疗的里程碑，美国的N C C T G ( N o r t hC e n t r a lC a n c e rT h e r a p yG r o u p ) ：报告4 0 1 例I 期结
7、直肠癌病人，用5 一F U + 左旋米唑辅助化疗，增加了无瘤生存率。1 9 9 0 年，三个临床协作组：N C C T G ，S W O G ( S o u t h e a s t1 1 9O n c o l o g yG r o u p ) ，和E C O G ( E a s t e r nC o o p e r a t i v eO n c o l o g yG r o u p )的I N T 一0 0 3计划，对1 3 0 0 例结直肠癌病人进行前瞻性研究资料结果得出了相似的结论，1 9 9 5 年这三个研究组发表了一个最终研究报告，证明5 一F U + 左旋米唑能使期结肠癌减少复发4
8、1 ，减少由于复发导致的死亡3 3 ，使7 年生存率由对照组的4 6 提高到6 0 。而单用左旋米唑对I I I 期结直肠癌的预后没有意义。1 9 9 5 年美国临床肿瘤学杂志发表一篇报告综合分析5 一F U + 甲酰四氢叶酸钙( C a l c i u mf o l i n a t eC F 或L e u c o v o r i nL V ) 方案对I 期结直肠癌的辅助治疗结果，肯定了该方案能增加阶直肠癌病人的有效率，进一步的研究结果表明，该方案能改善结直肠癌病人的无瘤生存率。5 - F U 的半衰期很短，仅1 0 2 0 分钟，属于细胞周期特异性药物，只作用于细胞周期的S 期与癌细胞接触时
9、间短，抗癌效果差，而持续输注就解决了这一问题，使肿瘤细胞暴露于5 一F U 的作用时间延长，增加了D N A 合成的障碍，提高了疗效。目前临床上5 - F U 的持续输注已有代替5 - F U 推注和滴注的趋势。5 - - F U持续静脉输注的时间以4 8 小时应用最多。由于药物浓度较大，为避免发生静脉炎，最好采用锁骨下静脉插管化疗。2 生化调节剂的应用c F 可增加5 一F U 的疗效，其作用机理是：5 - F U S 皂在体内转变为氟脱氧核苷酸( F d u m p ) ，抑制胸苷酸合成酶( T S ) ，进而抑制D N A 合成。F d u m p 与T S 的结合需C F的参与，在细胞
10、内形成T S C H 。F H 。一F d u m p _ = 元复合物。生理浓度的C F 形成的三元复合物容易分离。如提供大剂量的C F 则可使细胞内的C F 浓度达到高浓度，从而使上述的三元复合物结合紧密、稳定，使5 - F U 的抗肿瘤活性增强。正因为如此，自8 0 年代初期开始，C F 已与5 一F U 合并应用治疗消化道肿瘤并取得了肯定的增效结果。C F 的标准剂量为2 0 0 m g m 2 。近年来亦有人报导小剂量C F 亦可取得与大剂量相同的增效效果。故目前临床上c F 的一次剂量未能统一。M a c h o v e r 等曾用C F + 5 一F U 治疗8 6 例结直肠癌的
11、病人，其中未用过化疗的5 4 例病人有效率为2 1 例( 3 9 ) ，3 2 例曾用过5 一F U 化疗的病人中7 例有效( 2 2 ) ，结果表明C F 确有增效作用。关于辅助化疗的持续时间，最近一组用5 一F U + C F 方案术后辅助化疗的研究结果表明，应用该方案6 个月组与1 2 个月组比较，其生存率和复发率无显著差别。目前，术后用5 一F U + C F 方案6 个月，已成为国际上公认的标准结直肠癌辅助化疗方案。3 铂类抗癌药在结直肠癌化疗中的作用：D D P 对结直肠癌的作用已被证实。澳沙利铂( L O H P 、乐沙定、草酸铂) ，做为第三代铂类，其结构与D D P 不同，其
12、抑制D N A 的作用比D D P 强，与D N A 结合的速度比D D P 快1 0 倍以上，而且结合牢固，有更强的细胞毒作用。它与D D P 和卡铂均无交叉耐药性，其消化道反应轻，血液毒性低，无肾毒性，重要的毒副反应为可逆的外周感觉异常，遇冷加重。草酸铂单药应用较少，且有效率亦较低，仅1 0 左右，如果与C F 和5 一F U 联合应用则可提高其疗效。有报告用草酸铂和C F + 5 一F U 联合治疗2 1 0 例转移性的结直肠癌病人，结果获得5 0 7 的有效率，而同时用C F + 5 一F U 的对照组，其有效率仅为2 2 3，两组间有明显差异。4 喜树碱及其衍生物：1 9 6 6 年
13、美国的W a l l 等首先从中国植物喜树的树干、树皮和果实中分离得到喜树碱( C P T ) ，但当时由于其毒性大，限制了临床上的应用，使研究一度中断。后经进一步的研究于1 9 8 6 年研制出新的喜树碱的衍生物1 0 - 羟基喜树碱，试验表明，其作用机理在于抑制体内的拓扑异构酶I 。目前羟基喜树碱已在肿瘤临床中用于胃癌、肠癌、非小细胞肺癌的治疗中。开普拓( C P T 一1 1 ) 是第三代的水溶性半合成的喜树碱衍生物。1 9 9 8 年被批准用于结直肠癌的二线治疗药物。1 9 9 9 年又被批准和C F + 5 一F U 联合用于结直肠癌的一线治疗方案。C P T - 1 1 用于临床被
14、认为是晚期结直肠癌化疗的里程碑。美国的一个I I I 期临床试验结果显示，其单药的有效率为3 0 ，生存期为1 2 个月。开扑拓的主要毒性反应是迟发性腹泻和中性粒细胞减少( 表4 - 6 - 5 ) 。腹泻的发生多在2 4 d , 时后，I 度的发生率在2 0 左右，及时使用高剂量易蒙停可得到控制。开普拓致延迟性腹泻的特点是：发生于开扑拓用药2 4 t J , 时后；涉及渗出作用的分泌性机制；发生的中位时间是5 天；若发生腹泻，主要在治疗的开始阶段，3 个疗程后发生率下降。迟发性腹泻在用药2 4 t J 、时后至下一疗程之间的任何时间均有可能发生，但中位时间为5 天。一旦出现稀便、水样便或异常
15、肠蠕动，必须立即开始用易蒙停治疗。其用法为：每2 小时服2 m g ( 1 粒) ，首次加倍。末次稀便后再持续1 2 d , 时，持续时间不应超过4 8 t J , 时。1 2 1延迟性腹泻如果同时伴以发热或粒细胞减少，则应口服广谱的抗生素如喹诺酮类。对出现胆碱能综合征的，可皮肤注射阿托品0 2 5 m g 。5 口服氟脲嘧啶类药物的应用口服的氟脲嘧啶类药物，使用方便，可在门诊使用。可单用亦可和其它抗癌药联合应用。第一代口服药物是口服的氟脲嘧啶、替加氟等。第二代是优氟定、氟铁龙等。目前已有第三代的氟脲嘧啶类药物，其中代表性药物为希罗达。希罗达是一种口服的选择性肿瘤激活的氟脲嘧啶类药物。体外实验
16、显示希罗达可快速、大量的在肝脏中经羟酸脂酶催化剂转化为5 ，- D F U R ，它在肿瘤部位被肿瘤的血管相关因子胸腺嘧啶磷酸化酶( T P ) 催化而转变成5 - F U ，而发挥抗癌作用。S c h u ll e r 的研究显示结肠癌组织较邻近健康组织的5 - F U 浓度高2 5 倍，而血浆浓度高1 4 倍。( 三) 结直肠癌经典化疗方案1 c F + 5 删方案和D e6 r a m o n t 方案( 法国)C F + 5 - F U 方案C F1 0 0 “ - - - 2 0 0 m g m 2 静滴( 先用2 小时)5 一F U6 0 0 m g m 2 静滴( 继用，6 8 小时内给入)以上每日一次连续5 天，每2 8 天重复( 即用药5 天，休息2 3 天)此方案可用作治疗性化疗，但是如果用于辅助性化疗，是用6 个周期。D e6 r a m o n t 方
