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1、广州中医药大学硕士学位论文养寿丹浓缩丸的制备工艺及质量标准的研究姓名：郭可锦申请学位级别：硕士专业：中药学指导教师：黄兆胜20060401广州中医药大学2 0 0 6 届硕士学位论文中文摘要老年痴呆症：系指发生在老年期的各种痴呆综合征，是一种以脑的退行性病变，脑细胞萎缩为其病理基础的痴呆症候群，在临床上均表现为因认知功能减退所致记忆力下降。中医认为：老年痴呆系老年肾精虚损，精气不能上充于脑，以至髓海空虚而痰凝血瘀，使脑受损，元神失用，产生各种症状；来源于御药院方所收藏的名方养寿丹，具有暖肾固精、补肝肾、养心脾、乌须发、祛病延年的功效，处方由制何首乌、肉苁蓉、远志、茯苓、枸杞子等中药组成，根据本
2、方遣方治病原则，结合方中药材相关有效成分的理化性质以及老年痴呆病的特点，运用适当的提取方法，采用现代成型工艺研制而成，临床证明药效真实、可靠。根据药品注册管理办法中，中药、天然药物注册分类及申报资料要求，养寿丹浓缩丸，是属于“6 、未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”中的：“6 2 现代中药复方制剂：”即为现代中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方，可以采用非传统工艺制成。方中有效成分比较复杂，由于既要做到最大量的去除无效成分，保留有效成分，体现复方制剂的综合疗效，又要使成品的质量稳定、安全、可控，满足临床要求。因此，如何在中医药理论指导下正确合理的运用当代高新技术手段进行药学研究，是本
3、课题的重点和难点本课题根据浓缩丸的剂型特点和质量要求，在建立评价指标和方法的基础上，对剂型选择依据、药材提取、成型工艺及制剂的质量标准等方面进行了较为系统的研究，以寻求提高养寿丹浓缩丸制剂质量的途径与方法。本课题先是将养寿丹处方中药物：制何首乌、枸杞子、巴戟天、肉苁蓉，采用配方均匀设计的方法，科学探讨组方配伍不同对果蝇寿命延长的变化，结果表明：X 2 X 。( 即巴戟天、肉苁蓉) 对果蝇的寿命的影响具有协同作用，p = 0 0 1 2 8 ，具有统计学意义。其最高指标( Y ) 各个因素组合：X 。：X ：X 。：池= 0 6 4 ：0 7 2 ：0 6 4 ：0 3 6 ；药物提取方面本课题
4、采用了正交设计的方法，以二苯乙烯甙提取含量为指标，试验结果用D P S数据处理系统分析，结果表明：A 。B ：C 。D 。是最佳提取工艺条件组合即为乙醇提取浓度为6 5 、溶剂为1 0 倍量、每次提取时间为0 5 小时，提取次数为3 次的时候，得N - - 苯乙烯甙含量最高；方差分析结果可以看出A ( 乙醇浓度) 、C ( 提取时间) 、D ( 提取次数) ，三个因素显著水平p 6 5 岁) 有关，并发现晚发型患者占全部A D 患者的7 0 以上a p o E 有三种等位基因：a p o E 2 、a p o E 3 、a p o E 4 ，通过对晚发型A D 家族史调查，结果发现具有两个a
5、p o E 4 基因者发生晚发型A D 的危险胜是具有两个a p o E 3 的8 倍，而具有a p o E 2 等位基因者发生晚发型A D 的危险性更低另外还发现与A D 发病相关的其他基因：位于1 4 号染色体的早老素1 基因( P S - I ) 、位于l 号染色体的早老素2 基因( P S - 2 ) 以及t a u 基因( 由于过度磷酸化而使t a u 分子聚集形成配对螺旋样纤维P H F ，而P H F 是神经纤维缠结N F T 的主要成分，它与神经细胞的坏死和程序化死亡密切相关) 总之，遗传病学证实A D 是一种常染色体多基因遗传病神经递质因素哺剐大脑外皮类胆碱神经递质中的乙酰胆
6、碱所传递的信号与认知、学习以及记忆等有关乙酰胆碱的不足可导致患者记忆减退，行为、个性等发生异常研究发现9 0 的A D 患者脑内缺乏乙酰胆碱，因此日本学者提出了“类胆碱能学说”( 又称神经递质学说) 激素因素P a g a m i n i 等研究发现使用雌激素的人发生A D 的危险性较不用者低，且随使用剂量l O养寿丹浓缩丸的制备工艺和质量标准的研究的加大和时间延长降低S i n g h 雌激素可保护胆碱能神经元，而此神经元被认为参与学习、认知等功能因此认为激素水平的下降可能引发神经细胞的损伤哺们免疫系统机能障碍随着年龄的增大，A D 的发病率也明显增加，而增龄与免疫系统衰退、自身免疫性疾病增
7、加相关，因此可能导致神经纤维变性和老年斑的形成自由基因素阻7 1 大量实验从多方面证实了A D 病人脑中氧化强度提高自由基对膜脂质、蛋白质以及D N A 的氧化作用使细胞膜、能量代谢等多方面均发生破坏性的影响，从而导致神经细胞的死亡，引发A D 兴奋l 生神经介质兴奋性氨基酸( E 从)是中枢主要的兴奋性神经介质，通过与其相应的受体结合参与中枢神经系统的信息传递旧1 当内源性谷氨酸低于正常水平时，相关的神经元受损、功能丧失从而导致A D ：当谷氨酸释放过量时，使细胞膜上的钙通道持续激活，大量钙内流产生兴奋性毒性，引起神经元死亡，造成多种神经退化性疾病阳9 | 3 1 2 环境因素病毒因素病毒感
8、染研究发现许多病毒感染性疾病可发生在形态学上类似A D 的神经纤维缠结和老年斑的结构变化，如羊搔痒症，其临床表现都有痴呆症状口0 1 另外炎症也可不同程度的引发神经细胞的损伤与死亡金属元素铝口2 3 ：铝是一种低毒且为人体非必需的微量元素，是引起多种脑疾病的重要因素它是多种酶的抑制剂，其毒性能影响蛋白质的合成与神经介质，可使脑内酶的活性受到抑制，从而使精神状态日趋恶化，因此长期过量摄入铝可导致老年痴呆钙：钙是人体的一种必需元素，在正常情况下细胞膜具有将C a 2 + 泵出细胞外的功能，维持内环境的稳定当患A D 时，此功能受损，造成钙内流使脑内C a 2 + 超载，从而导致神经细胞的损伤与凋亡
9、，减弱患者的认知功能和记忆功能铜：高铜可增加体内自由基水平，改变脂类代谢，导致动脉粥样硬化，并加速细胞的老化和死亡口4 j 但也有研究表明铜能有效地抑制蛋白质沉淀的聚积口5 - 7 6 1 具体如何作用，有待进一步研究铁：铁在人体新陈代谢过程中起着重要的作用，它直接参与氧的运输与储存缺铁将导致免疫功能下降，铁过量或铁平衡紊乱将使其沉积而引发各种疾病目前人们开始关注铁在神经系统中的作用如早期老年性痴呆( A D ) 是由于B 淀粉样蛋白的蛋白质聚合与有氧化活性的F e 3 + 发生不正常反应，产生具有更高氧化活性的物质，造成蛋白质的氧化变性和沉淀，从而引发疾病锌：锌是许多蛋白质、核酸合成酶的成分
10、，能促进细胞更新、增加免疫功能、强化记忆力、延缓脑的衰老，但当锌过量时可引起可溶性蛋白质聚积成块口8 | 其他金属：广州中医药大学2 0 0 6 届硕士学位论文正常N a + 通道具有在神经元的胞体、轴突和树突内传播信息的作用，但持久的N a +内流和去极化对神经元有毒性神经元钾通道的过度开放可导致神经元兴奋性下降，而持续过度的开放贝, U E J I 起细胞的损伤和死亡3 2 中医对A D 的认识盯9 1虽然现代医学对A D 的病因及发病机理的研究己达到分子水平，然而在治疗上仍没有理想的方法近年来有学者将治疗A D 的希望转向了中国传统医学中医认为“脑主神明，脑为元神之腑，强调神是思维意识、
11、精神活动的全部体现，而脑又与五脏的关系密切，尤其是心、肝、肾“ ，因此中医认为A D 系老年肾精虚损，精气不能上充于脑，以至髓海空虚而痰凝血瘀，使脑受损，元神失用，产生各种症状从临床发病情况来看，一般可分为三种类型：肝肾虚方，脑失其养：痰浊壅阻，蒙蔽清窍：气滞血瘀，脉络阻滞中医学认为，老年痴呆的病理为“本虚标实”。所谓本虚，是指老年痴呆发生的根本原因是由于脏腑功能随着年龄的增长而遂渐衰退，阴阳失调所致。历代医家多以脏腑虚衰，阴阳失调立论，阐释痴呆发生的根本原因。近代医家大多数认为痴呆的发生，多因年高体虚，无论肝肾不足，还是心脾两虚，气血不足，都可以导致精髓虚，脑失所养而无记性，这就是老年痴呆发
12、生的基础。然而，因虚致实的病理变化是衰老状态的又一重要方面。正是因为老年人脏腑气血不足，功能失调，气血滓液运行机制破坏，而出现气滞血瘀，气虚血瘀和脾虚生痰等病理改变。瘀血与痰浊等属中医实邪之标的范畴。这种病理性的实邪，又可加重脏腑的虚损，这就形成因虚致实，又由实致虚的恶性循环。这样，就出现了“本虚标实”、“虚实夹杂“ 的病理特点。3 3 作用于胆碱能系统的药物中枢胆碱功能损伤是老年性痴呆的主要原因，通过加强胆碱能神经效应被认为是治疗痴呆的有效途径。现将主要的胆碱能神经加强剂分述如下：( 1 ) 补充A c h 前体药物以往的研究有卵磷脂、胆碱等，但临床疗效未能被证实哺们( 2 ) 胆碱酯酶抑制
13、剂( A c h E l )是目前唯一一类通过美国F D A 批准用于治疗A D 的药物，包括他克林( T a c r i n e ) ，多奈哌齐( d o n e p e z i l ) 和利伐司的明( r i v a s t i g m i n e ) ，主要用于轻、中度A D 的对症治疗。2 0 0 2 - 0 1 在萨尔茨堡举行的血管性痴呆会议上，辉瑞和诺华公司分别报道他们的A r i c e p t 和d o n e p e z i l ，r i v a s t i g m i n e 能改善血管性痴呆患者的认知障碍，提示A c h E l 可用于治疗V D 8 1 其他的A c h
14、 E l 还包括美曲磷脂、加兰他敏、石杉碱甲等。加兰他敏( G a l a n t a m i n e ) 为A c h E l 的选择性、可逆性抑制剂，能在抑制A c h E l 的同时调节烟碱受体，以释放额外的A c h 。E r k i n j u n t t i 等对临床诊断为痴呆和有脑血管症1 2养寿丹浓缩丸的制备工艺和质量标准的研究的患者进行了研究，发现加兰他敏对A D 病和脑血管病导致的痴呆同样有效踊2 J 。我国首创从石杉科植物千层塔中提取的生物碱一石杉碱甲( H u p e r x i n e A 商品名为哈伯因，双益平) ，是一种可逆性胆碱酯酶抑制剂。研究显示石杉碱甲可提高
15、动物的学习和记忆能力，治疗指数高于他克林、毒扁豆碱和加兰他敏。其优点在于能选择性作用于中枢神经系统的胆碱酯酶，并且对皮层和海马区胆碱酯酶的作用比其他脑部位强呻引。( 3 ) 胆碱能受体激动剂主要是M 受体和N 受体，尤其是M 。受体的选择性激动剂，不仅能提高脑内胆碱能神经系统的功能，还可促进A P P 的非AB 源性代谢，减少a1 3 的产生，并可降低t u a 蛋白的磷酸化程度，从而改善脑内胆碱能神经系统的退变。因此，M 。受体激动剂不但能减轻A D 的症状，而且能延缓病情的发展 8 4 这类药物有占诺美林、S B 2 0 2 0 2 6 、A F l 0 2 B 、E N S l 6 3
16、、L Y 2 4 6 0 7 8 等，其中占诺美林、S B 2 0 2 0 2 6 、A F l 0 2 B ，在临床试验中分别被证实有改善痴呆患者症状的作用。陋5 3( 4 ) 作用于脑内非胆碱能递质和受体的药物( 5 ) N M D A 受体拮抗剂老年性痴呆患者脑内兴奋性氨基酸N M D A 水平升高，引起多种中枢神经元损伤。B l o c k 等 8 6 报道非竞争性N M D A 受体拮抗剂美金刚( M e m a n t i n e ) 可改善大鼠空间学习障碍，减轻海马C A 区和纹状体神经元损伤。在一项临床双盲试验中，美金刚对轻、中度痴呆综合征患者在行为和精神症状改善上都有显著提高暗7 l 。( 6 ) 腺苷受体拮抗剂腺苷是一种内源性嘌呤，对中枢神经有较强的抑制作用。丙戊茶碱为黄嘌呤的衍生物，可抑制神经元对腺苷的重摄取，还能抑制小胶质细胞的激活，消除自由基。临床研究证实该药能够改善痴呆患者的认知症状和总体功能，对
