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1、动脉粥样硬化中血管紧张素动脉粥样硬化中血管紧张素对血管平滑肌细胞的作用对血管平滑肌细胞的作用【摘要摘要】 血管紧张素(Ang )具有生长因子和细胞因子样特性,在动脉粥样硬化(AS)的发生与发展过程中发挥了重要作用。本文着重阐述血管紧张素在动脉粥样硬化斑块形成过程中促血管平滑肌细胞(VSMCs)迁移、增殖、凋亡、表型转化以及促其表达与分泌多种促炎细胞因子、生长因子、细胞外基质蛋白的作用。 【关键词关键词】 血管紧张素; 动脉粥样硬化; 血管平滑肌细胞【Abstract】 Angiotensin（AngII）has growth factor and cytokine-like propertie
2、s . It plays an important role in the developement of atherosclerosis (AS). The effects of promoting migration, proliferation, apoptosis, phenotype translation and promoting the secretion and expression of many kinds of pro-inflammatory cytokines, growth factors and extracellular matrix proteins to
3、vascular smooth muscle cells(VSMCs) in the progress of antherosclerosis are reviewed in this article.【Key words】 angiotensin; atherosclerosis;vascular smooth muscle cell动脉粥样硬化（AS）是由一系列细胞及分子参与的炎症反应性疾病。血管平滑肌细胞（VSMCs）的活化、迁移与增殖是动脉粥样硬化病变发展的必要条件1。 血管平滑肌细胞是动脉中膜的主要组成成分，在动脉硬化早期，在众多生长因子和细胞因子作用下，其从血管中膜迁移至内膜，进而
4、发生表型转化并增殖，其自身也可合成多种细胞因子及生长因子，还可摄取脂质成为肌源性泡沫细胞。当脂质过分充满细胞时，细胞破裂，脂质在细胞外侧沉积，细胞本身死亡，而成为斑块中的纤维成分。其病理变化伴随着动脉粥样硬化的发生与发展。最终使血管内膜增厚，导致管腔狭窄。血管紧张素（Ang）是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）中主要的活性肽产物。近年来,大量的研究表明,Ang 参与了动脉粥样硬化的发生、发展2。Ang 可引起血管收缩，导致高血压，继发性引起 AS。另外，Ang 通过若干细胞内信号传递系统的活化，通过内皮损害或炎症状态独立于血压促进 AS 的发生。在 AS 的过程中，Ang 有促进VSMCs
5、 迁移、增殖和凋亡的作用，并可促进其表达与分泌多种炎症细胞因子、生长因子和细胞外基质蛋白，进而促进斑块形成。其在动脉粥样硬化发生发展过程中起着重要作用。1 血管紧张素及其受体的生物学功能自从 1898 年发现肾素后，RAS 系统对心血管系统的调节作用已被认识 100 多年。Ang是 RAS 的主要活性成分，主要由循环或局部的血管紧张素原或血管紧张素（Ang）在水解酶作用下水解产生。生成 Ang 的途径有两种：一种是血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme, ACE) 途径；另一种是糜酶(chy2mase)依赖的旁路途径。前者是生成 Ang 的经典途径，主要生
6、成循环的 Ang ，而后者是局部 Ang 生成的主要途径。Ang不仅具有强烈的缩血管、升高动脉血压的作用，而且通过其受体在影响细胞生长、增殖、凋亡和调节炎症反应 、组织纤维化、凝血机制等方面起着重要病理生理作用。有证据表明,粥样硬化的动脉 ACE 表达增加,局部 Ang的生成增多, Ang通过增多氧化自由基,促进黏附分子的表达,诱发炎症过程,在 AS 的进展中起重要作用3。另外在VSMCs、心肌细胞、成纤维细胞以及多种上皮来源细胞中， Ang还具有促进细胞生长的作用。其促进细胞生长的机制与血小板衍生生长因子（PDGF）、c-myc、胰岛素样生长因子（insulin like growth fa
7、ctor-1,IGF-1）和转化生长因子等作用有关。Ang通过其受体发挥生物学效应，其受体可分为血管紧张素 1 型受体(AT1R)、血管紧张素 2 型受体（AT2R)、血管紧张素 3 型受体（AT3R)和血管紧张素 4 型受体（AT4R)四种亚型，目前了解较多的是 AT1R 型和 AT2R 型, AT1R 又进一步分为 AT1aR 和 AT1bR 两个亚型。AT1R 主要分布在于血管、心、脑、肾、肝脏等组织器官中 ,而 AT2R 主要存在于胎儿组织、肾上腺髓质、成人的脑组织,子宫、卵泡中也可见到。AT1R 和 AT2R 均属于 G 蛋白耦联受体。研究表明, AT1R 通过 Gq 激活磷脂酶 C
8、 促进 1, 4, 5 - 三磷酸肌醇( IP3 )和二酰甘油产生及 Ca2+代谢和蛋白激酶 C 的激活或通过酪氨酸蛋白激酶途径激活丝裂原活化蛋白激酶等机制,完成 Ang收缩血管、促进细胞增殖等功能。在成熟组织中,几乎所有已知的Ang作用都是通过 AT1R 所介导的。这些作用包括:血管平滑肌收缩、醛固酮的分泌、致渴反应, 肾重吸收钠, 升压及心动过速反应。而 AT2R 通过与第三个胞内环激活 Gi 和酪氨酸磷酸酶通路,灭活胞外信号调节激酶而实现其抑制生长的作用。AT2R 主要表达于胎儿,因此其生物学活性主要表现为: （1）在胎儿肾中诱导细胞分化; （2）抑制细胞肥大、增殖,诱导凋亡。目前研究表
9、明 AT1R 和 AT2R 在细胞增长和增殖、血管张力、血管肾素的释放等方面作用相反。但是,有关 ATR 的生物学特性的具体机制还不完全清楚,有待进一步的研究。2 血管紧张素对动脉粥样硬化中血管平滑肌细胞的作用AS 中，Ang 可促进 VSMCs 迁移、增殖及其表型转化，并有促进 VSMCs 各种炎性细胞因子、生长因子及细胞外基质蛋白表达与分泌的作用，致 AS 斑块逐渐形成。21 Ang 对 VSMCs 表型转化、迁移及增殖的作用 VSMCs 可分为收缩型和合成型两种表型。正常成人动脉血管内的平滑肌细胞以收缩型为主，主要功能是维持血管的弹性和收缩血管，而合成型分化程度低或处于未分化状态，合成和
10、分泌基质蛋白能力强，主要功能是增殖、迁移入内膜和合成基质，主要位于胚胎中期血管或病理血管中4。Ang 可促进 VSMCs 由收缩型转变为合成型，并获得迁移、增殖和合成、分泌大量细胞外基质（ECM）的能力，严重时引发血管重构，促进 AS 病变的发生与发展5。景涛等6研究发现，体外培养的大鼠 VSMCs 在基础状态下也存在 AT1R 的表达，给予 Ang 刺激后，在短时间内迅速使 VSMCs 内 AT1R 表达上调，刺激大鼠 VSMCs 发生跨膜迁移并使 VSMCs 内肌动蛋白组装为整齐的应力纤维网；而预先给予 AT1R 拮抗剂CV-11974 处理后再给予 Ang ，结果使 AT1R 表达下调。
11、AT1R 拮抗剂 CV-11974 可明显抑制 VSMCs 内应力纤维丝形成，并呈浓度依赖性抑制 Ang介导的 VSMCs 迁移；AT2R拮抗剂 PD123319 对 VSMCs 应力纤维丝形成和 VSMCs 跨膜迁移细胞数均无显著的影响，同时阻断 AT1R 和 AT2R 后 VSMCs 的跨膜迁移细胞数及应力纤维丝形成情况与单独阻断AT1R 时差异无显著性。提示不同浓度的 Ang 可能是通过 AT1R 介导来调节 VSMCs 内肌动蛋白组装成应力纤维网。从而发挥其介导 VSMCs 迁移的生物学效应。而 AT2R 在生物学功能上并无与 AT1R 相拮抗的作用。Yasunari K 等7通过实验
12、发现压力升高可使Ang 介导的冠状动脉平滑肌细胞迁移增加。因而高血压是 AS 的危险因素之一。Ang 以一种有效的生长因子促进 VSMCs 增殖。其通过与 G 蛋白耦联的 AT1R 作用，激活细胞内的多种信号传导路径，达到促进 VSMCs 增殖的目的。Q.N.Diep 等8通过实验发现，Ang 引起的 VSMCs 增殖能被抑制剂氯沙坦抑制，而用 AT2R 抑制剂却能引起更明显的主动脉 VSMCs 增殖。此实验结果表明 AT1R 具有介导 Ang 促 VSMCs 增殖的作用，而 AT2R 并不具有此作用。实验中用 AT2R 抑制剂后使更多的 Ang 与 AT1R 结合，致使 Ang 的促增殖作用
13、更显著。22 Ang 对 VSMCs 炎性细胞因子表达与分泌的作用 对 AS 斑块的免疫学研究发现, Ang 可刺激血管内皮细胞、斑块内的巨噬细胞、平滑肌细胞 （SMC）、成纤维细胞等产生多种炎性细胞因子，促进炎症反应的发生与发展。对于 VSMCs，Ang 可通过其表面受体介导，进而活化细胞内若干信号传导系统，促进单核细胞趋化蛋白 1（MCP1）、IL-6、IL-18R 等多种炎性细胞因子的表达，参与 AS 发生发展的多个阶段。在 AS 发生、发展的多个阶段,促进斑块的不稳定及破裂过程中,MCP1 均起了重要作用。Chen 等9证实 Ang可通过 AT1R 介导机制刺激培养的鼠大动脉平滑肌细胞
14、（RASMCs） 内 MCP1 的基因表达， 并且这种诱导依赖于对氧化还原反应敏感信号转递事件,包括 NADH/NADPH 氧化酶的激活、H2O2 产生等，这种诱导同样依赖于蛋白酪氨酸磷酸化和丝裂原活性蛋白激酶（MAPK）活性的级联放大作用。Funakoshi 等10发现 Rho 激酶也参与介导 Ang诱导的鼠平滑肌细胞对 MCP1 表达的过程。Binlin 等11证实 Ang通过抑制核糖核酸酶活性增加 VSMCs MCP1 mRNA 稳定性及其表达。促炎细胞因子 IL-6 有诱导 VSMCs 迁移、增殖的作用，可加速 AS 炎症反应，并促进斑块向不稳定的方向发展。Ang 通过 AT1R 启动
15、 VSMCs 内信号传递系统，并呈剂量依赖性地促进 IL-6 表达12。有实验表明，Ang 通过核因子 kB、cAMP 应答元件结合蛋白和组蛋白乙酰基转移酶 P300 和 SRC-1 介导的细胞外信号调节激酶依赖的组蛋白乙酰化作用促进 IL-6mRNA 表达13。Ruwen Cui 等14首先提出 Ang 可通过 Rho-phospho-Ser536RelA 途径调节 VSMCs IL-6 表达。Ang 也可促进 VSMCs 表面 IL-18Ra 表达，从而强化 IL-18 诱导炎症基因的表达，Ang 与 IL-18 之间信号通路的交互作用可增强 VSMCs炎症基因的表达，使 AS 进一步恶化
16、15。Ang 刺激炎性细胞产生分泌细胞因子，它们共同刺激肝细胞、内皮细胞产生和分泌 CRP，CRP 也可反作用于 Ang，影响 Ang的作用。Wang 等16研究发现 CRP 可以上调 VSMCs 表面 AT1R 的表达，从而协同Ang的生物学效应。Ang促进 VSMCs 表达与分泌炎症介质的作用伴随着 AS 的发生与发展。23 Ang对 VSMCs 生长因子及细胞外基质蛋白的表达与分泌的作用 AS 中，Ang可促进 VSMCs 表达及分泌多种生长因子，如 TGF-1、血小板源性生长因子（PDGF）、胰岛素样生长因子 1（IGF-1）、表皮生长因子（HB-EGF）、成纤维细胞生长因子（bFGF）、epiregulin、结缔组织生长因子（CTGF）等。TGF- 1 对 VSMCs 具有生长抑制或诱导其增生的双向调节作用，低浓度起促进作用，高浓度起抑制作用；而其他
