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1、合理应用合理应用 RASRAS 抑制剂治疗慢性肾脏病抑制剂治疗慢性肾脏病一、一、ACEI 与与 ARB 的作用与副作用的作用与副作用（一）（一） ACEI 与与 ARB 的降血的降血压压作用作用ACEI 能阻断 Ang 生成， ARB 能阻断 Ang 与 AT1R 结合，从而阻断 Ang 致 病作用（包括 Ang 的缩血管、增高血管阻力作用，及 Ang 和醛固酮的促肾小管钠重吸 收，扩张血容量作用），降低血压。尽管它们的某些作用机制存在差异，如 ARB 阻断 Ang 与 AT1R 结合后，将促使 Ang 更多地与 AT2R 结合，导致血管舒张血压降低；而 ACEI 能抑制激肽酶 2 降解缓激肽
2、（血管紧张素转化酶又称激肽酶 2 ，一酶两功效），使体 内缓激肽及前列腺素增多，也导致血管舒张血压下降。不过， ARB 与 ACEI 的上述作用差 异，在临床上似未造成两者降压疗效不同。 （二）（二） ACEI 与与 ARB 的的肾脏肾脏保保护护作用作用血液动力学效应是指改善肾小球内“三高”（高压、高灌注及高滤过）发挥的效应： CKD 时肾小球入球小动脉常处于扩张状态， 系统高血压易于传入肾小球，导致球内“三高”，ACEI 与 ARB 能降低系统高血压，故能间接改善肾小球“三高”状态。 ACEI 与 ARB 还能扩张肾小球入、出球小动脉，且扩张出球小动脉作用强于扩张入球小动脉（与出球小动 脉壁
3、上 AT1R 密度显著高于入球小动脉相关），故又能直接使肾小球内“三高” 降低。早在 上世纪 80 年代初即已证实，肾小球内“三高”能加速残存肾单位的肾小球硬化，所以降低球 内“三高”即能有效延缓肾损害进展。 非血液动力学效应主要包括： 改善肾小球滤过膜选择通透性： Ang 能使肾小球 滤过膜上小孔变大，导致滤过膜选择通透性变差， ACEI 与 ARB 阻断了 Ang 作用，故 能改善肾小球滤过膜选择通透性，使尿蛋白（尤其中、大分子尿蛋白）排泄减少。 保护肾 小球足细胞： Ang 能使足突隔膜上 Nephrin 丢失，使足细胞从基底膜上剥脱，损伤足细 胞功能， ACEI 与 ARB 阻断了 A
4、ng 作用，故能保护足细胞。 减少肾小球内细胞 外基质（ ECM ）蓄积： Ang 能刺激肾小球细胞增加 ECM 合成，并减少 ECM 降解 （Ang 及 Ang 能与血管内皮细胞上 AT4R 结合，刺激纤溶酶原激活剂抑制物 -1 合成， 而使纤溶酶及金属基质蛋白酶生成减少，进而抑制 ECM 降解）， ACEI 与 ARB 阻断了 Ang 作用，故能拮抗上述效应，减少 ECM 蓄积，延缓肾小球硬化进展。 有作者把降低系统高血压进而改善肾小球内“三高”延缓肾损害进展的机制称为“血压 依赖性效应”，而把与降低系统高血压无关的其它保护机制（如直接扩张出球小动脉作用、改 善肾小球滤过膜选择通透性作用、
5、保护足细胞作用及减少 ECM 蓄积作用）统称做“非血压 依赖性效应”。虽然全部降压药均具有血压依赖性肾脏保护效应，但是除 ACEI 及 ARB 外， 其它药物均无此非血压依赖性保护效应，因此 ACEI 及 ARB 的肾脏保护作用最强，且血 压正常的 CKD 病人也能应用其保护肾脏。（三）（三） ACEI 与与 ARB 的副作用的副作用 在副作用上， ACEI 可引起咳嗽、血钾增高及血清肌酐（SCr）上升，后二者主要见于肾 功能不全病人，而 ARB 不会引起咳嗽，血钾增高及 SCr 上升副作用，从理论上讲，也比 ACEI 轻。 咳嗽： ACEI 系抑制缓激肽降解，导致血中缓激肽、前列腺素及 P
6、物质增多 而引发咳嗽， ARB 无此副作用。 血钾增高： ACEI 是通过两个机制导致血钾增高，即 减少减少醛醛固固酮酮生成生成（醛固酮作用于肾小管能贮钠排钾）及增加前列腺素增加前列腺素浓浓度度（前列腺素能影响远 端肾小管钠钾交换，减少钾离子排泌），有报道 ARB 抑制醛固酮作用弱于 ACEI ，而且对 前列腺素无影响，故其致血钾升高副作用较轻。 SCr 上升： ACEI 能通过两个机制来扩 张出球小动脉，即阻断阻断 Ang 缩缩血管效血管效应应及增增强缓强缓激激肽扩肽扩血管作用血管作用（缓激肽扩张出球小动 脉作用强于扩张入球小动脉），而 ARB 无后一作用，故其扩张出球小动脉效应较 ACEI
7、 轻， 不易导致肾小球滤过率显著下降， SCr 上升。 二、二、ACEI 与与 ARB 在在肾脏肾脏病中的病中的临临床床应应用用 临床上 CKD 病人经常应用 ACEI 或（和） ARB 治疗，不但合并高血压的病人用其降 压，没有高血压的病人也常用其减少蛋白尿及延缓肾损害进展。在 CKD 病人中应用 ACEI 或（和） ARB ，应明确以下问题： （一）（一） 在治在治疗肾实质疗肾实质性高血性高血压时压时，如何，如何应应用用 ACEI 或或 ARB？治疗肾实质性高血压有如下用药原则： 首先需将血压降达目标值（据上世纪 90 年 代完成的 MDRD 循证医学试验，为有效保护肾脏，尿蛋白 1g /
8、d 者应将血压降达 125/75mmHg， 尿蛋白 1g /d 者应将血压降达 130/80mmHg）， 凡能有效降压、把血压降 达目标值的药物均可应用。 在将血压降达目标值的前提下，不同降压药的肾脏保护作用 仍有差异，应首选肾脏保护作用最强药物，即 ACEI 或（和）ARB。 单用 ACEI 或 ARB 降压，肾实质性高血压很难达标，荟萃分析显示常需 3 4 种降压药联用。为此，临床常需 按如下流程联合用药治疗肾实质性高血压： 首先用 ACEI 或 ARB 配合小剂量利尿药治疗。小剂量利尿药排钠，能增强 ACEI 与 ARB 降压疗效（ACEI 与与 ARB 降降压疗压疗效受效受钠钠入量影响
9、很大，入量影响很大，饮饮食限食限盐盐不不够够降降压压效差效差）；对 高血容量患者适量利水，也能帮助降低血压。利尿药一定不能过量，如果出现血容量不足， SCr 将会异常增高（上升30%，详见下述）。肾功能不全病人还要参考 SCr 水平选用利尿 药： SCr159mol/L （1.8mg/dl）时，可用噻嗪类利尿药；而 SCr159mol/L（1.8mg/dl） 时， 则只能用袢利尿剂，因为此时噻嗪类利尿药已无疗效。 如果上面两种降压药不能将血压下降达标，则再加 CCB，包括双氢吡啶类及非双氢吡 啶类 CCB。由于双氢吡啶类 CCB 较安全，可逐渐加量至中等剂量。 如果血压仍不达标，就应测量病人心
10、率，参考心率选择下一配伍药物。心率较快（70 次 / 分）宜加用 受体阻滞剂或 及 受体阻断剂；心率偏慢（70 次/分）则应将非双氢 吡啶类 CCB 改为双氢吡啶类 CCB。 如果血压下降还不满意，最后只能再加其它降压药，包括 受体阻滞剂、中枢性降压药 及外周血管扩张药等。（二） 用 ACEI 或 ARB 治疗 CKD 时，为有效保护肾脏需用多大剂量？用 ACEI 或 ARB 治疗 CKD 时，降血压的药物用量（每日常 1 2 片）与保护肾脏 的药物用量常不同，后者需要大剂量。这是因为肾组织中 Ang 浓度远远高于循环中浓度 （约高 60 100 倍），因此只有大剂量 ACEI 及 ARB 才
11、能有效抑制肾组织中 Ang ， 发挥非血压依赖性肾脏保护作用。此剂量到底要用到多大？目前尚无统一认识，但已有报道 用到初始降压剂量的 4 倍或更多。不过，这必须严格遵守逐渐加量原则，并认真选择治疗对 象（ 老年人、老年人、肾肾功能不全病人、血容量不足病人不宜功能不全病人、血容量不足病人不宜）。由于国人每天服 2 片以上 ACEI 即 易发生剧烈咳嗽，难以耐受，因此欲达“大量”往往需并用 ARB。（三）（三） CKD 病人病人肾肾功能不全到什么程度，就不能功能不全到什么程度，就不能应应用用 ACEI 及及 ARB ？ 从前认为 CKD 病人肾功能损害至 SCr265mol/L （3mg/dl）时
12、即不能应用 ACEI 及 ARB ，因为此时残存肾单位已很少，必须依赖出球小动脉高度收缩来维持球内“三高”代偿 排毒，如果投给 ACE 或 ARB，出球小动脉扩张，代偿机制破坏， SCr 即可能异常升高，所 以此时不宜再用 ACEI 及 ARB。而且，肾功能不全到这一程度时肾脏排钾能力已很差，应 用具有贮钾作用的 ACEI 或（和） ARB，一定要高度警惕高钾血症发生，绝不可掉以轻心！ （四）（四） 用用 ACEI 或或 ARB 后出后出现现 SCr 值值上升，是何原因？如何上升，是何原因？如何处处理？理？ 用 ACEI 或 ARB 后 SCr 值无变化属正常；用药后 SCr 值轻度升高（升高
13、幅度30%）也属正常。后者多见于肾功能不全病人，这些病人残存肾单位的肾小球处于“三高”状态， 用 ACEI 或 ARB 后出球小动脉扩张，球内“三高”减低，肾小球滤过率下降， SCr 即可上 升。此时千万勿停药！已有临床观察证实，有此 SCr 轻度升高者远期预后甚至比服药后 SCr 不变者好，因为这表明患者的出球小动脉对 ACE 及 ARB 敏感，用药能有效减低肾小 球内“三高”，延缓肾小球硬化发生。但是，用药后 SCr 值上升30%，乃至50%，即为异常。它主要见于肾缺血时，例如 脱水、肾病综合征有效血容量不足、左心衰竭心搏出量减少、肾动脉狭窄等。在出球小动脉 扩张的基础上，从入球小动脉灌入的血流再减少，当然会导致肾小球滤过率显著下降， SCr 异常升高。这时应及时做如下处理：停用 ACEI；寻找肾缺血病因，努力纠正；若能纠正， SCr 下降至用药前水平，可以再用 ACEI 或 ARB，若不能纠正（如肾动脉狭窄未作血管成型术）， 则不能再用这类药。这里还必须强调，如果病人已出现肾缺血，还继续盲目服用 ACEI 或 ARB，还可能诱发急性肾小管坏死，老年人（可能存在肾动脉粥样硬化）更易发生。
