《炎症反应与曲张静脉血管壁重塑》由会员分享，可在线阅读，更多相关《炎症反应与曲张静脉血管壁重塑（14页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 严菲 作者单位：解放军第 89 医院 普外中心 (山东 潍坊 261021)【关键词】 炎症反应 曲张静脉 血管壁重塑下肢静脉曲张是静脉系统最常见的周围血管疾病之一。静脉壁软弱、静脉瓣膜缺陷及静脉内压力升高，都是引起浅静脉曲张的主要原因。遗传、长期站立、重体力劳动、妊娠、慢性咳嗽、习惯性便秘等因素会促进下肢静脉曲张的形成。近年来，血管重塑理论的提出比较完整地解释了静脉曲张的发生机制。病理生理学的研究表明，炎症反应参与静脉瓣膜和静脉壁的结构重建，白细胞和血管内皮细胞的级联反应可能导致瓣膜功能不全和静脉曲张，最终造成慢性静脉疾病的相关症状1-2。1 曲张静
2、脉炎症反应的启动要素1.1 缺氧白细胞具有趋化性，可以通过毛细血管的内皮间隙从血管内渗出，在组织间隙中游走，吞噬体内的细菌或异物。有研究者认为当静脉血氧分压低于 25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)时，即可激活内膜，发生白细胞黏附等一系列有害的生物学反应3。白细胞黏附于内膜是其渗入损伤或感染组织的第一步，而整个过程称谓炎症反应。Michiels 等4认为促使内膜发生改变的主要因素是缺氧的程度与时间。急性缺氧可迅速激活血管内皮细胞释放炎症介质及生长因KKME-专业医学搜索引擎 http:/ B4 和基质金属蛋白酶(MMPs)等炎症物质，这些物质一旦进入静脉管壁，就会造成静脉壁的损伤
3、，导致静脉壁收缩功能减退、松弛性能增强，以及细胞外基质降解4-6。长时间的缺氧使诱导因子-1 活化和表达，成为介导编码血小板衍生生长因子和血管内皮生长因子等一些特定基因的最重要转录因子4。缺氧还可激活内皮细胞分泌生长因子，使平滑肌细胞增生并合成细胞外基质，若长期、反复地作用，将导致静脉管壁重塑，最终形成静脉曲张5。Peschen 等7用间接免疫荧光和免疫组织化学技术观察 30 例下肢静脉曲张患者的血管壁切片，发现其 EGFR、bFGF 和 TGF-3的含量均明显增多，证实了缺氧与静脉曲张发生的关系。1.2 静脉高压白细胞的激活与静脉高压的关系十分密切，静脉高压可能触发炎症反应8。有学者做过一项
4、研究，将足部下垂 4060 min 后从足背静脉抽取血样，发现健康者回流的血液中白细胞无聚集、黏附现象，而慢性静脉功能不全(CVI)患者白细胞有明显的聚集、黏附2。这项研究表明在高静脉压力下，游走的白细胞会发生紧贴管壁的聚集、黏附。Thomas 等9研究发现，在立位时，有静脉高压表现的患者的血管内存在白细胞嵌陷，即白细胞黏附于内皮细胞进入血管壁;而当腿部抬高时，白细胞嵌陷消失。Guimares 等10亦发现，下肢下垂引发静脉高压时，血循环中的白细胞计数下降 27%，血浆血栓素 B2 增加了 58%，表明静脉高压可增加白细胞的贴壁黏附。KKME-专业医学搜索引擎 http:/ CVI 患者仰卧和
5、站立 30 min 差异有统计学意义，而皮肤改变差异无统计学意义。认为静脉高压时，血流流速减慢，血液淤滞，导致局部缺氧，激活的白细胞嵌陷于小静脉内，释出一些炎症中介物质，引起内皮细胞损害,破坏血管壁11。此外，CVI 患者静脉血中单核细胞血小板复合物明显增多,该复合物即使在手术解除下肢静脉反流后仍存在,认为可能是静脉高压的产物,并且直接参与 CVI 的发生12-13。1.3 流体剪切力Bergan2认为静脉高压在启动炎症级联反应、激活白细胞的同时，也会改变静脉内皮细胞表面的流体剪切力，最终导致静脉曲张和静脉溃疡。长时间血液淤滞引起下肢静脉扩张和静脉瓣变形，变形的瓣膜使内皮细胞暴露于逆行的血流中
6、;即使血液无反流，静脉淤滞也可以产生剪切力较低或为零的区域，引起血流紊乱甚至湍流，促进炎症反应和血栓形成，最后导致血管壁结构不规则改变，启动和维持炎症反应14。Saharay 等11比较 15 例静脉曲张伴皮肤改变者和 15 例单纯静脉曲张者站立 30 min 前后下肢静脉血白细胞表面CD11b 表达发现，随着静脉压升高,血循环中的中性粒细胞和单核细胞 CD11b 水平均降低，平卧 10 min 后，CD11b 水平仍降低，且两组之间比较无差别。该结果表明，当静脉压升高、血流淤滞、剪切力降低时，白细胞会黏附于内皮细胞并激活。而白细胞对流体剪切力作出的反应是通过迅速的缩回伪足和 CD18 黏附分
7、子脱落两种方KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 曲张静脉中的炎症细胞白细胞在机体的防护、免疫等过程中发挥重要的协同作用。研究者发现 CVI 患者的曲张静脉血管壁中肥大细胞、单核巨噬细胞浸润的数量明显多于正常对照组，推测炎症细胞与内皮细胞相互作用可能会导致静脉壁和静脉瓣膜的损伤17-19。2.1 曲张静脉与中性粒细胞中性粒细胞具有趋化、吞噬、杀菌作用，在血管内停留的时间平均只有 68 h，而且进入组织后不再返回血液中。研究者认为中性粒细胞和肥大细胞与静脉内皮细胞的相互作用，在慢性静脉疾病中启动炎症反应方面扮演重要的角色，MMPs、TIMPs、炎症介质、细胞因子等参与了这一相互作用的过程，引
8、起平滑肌的增殖、细胞外基质的改变，最终导致瓣膜功能不全和静脉曲张的发生1。在大隐静脉曲张致缺氧的情况下，大量的中性粒细胞黏附在内皮细胞上，并且被激活释放出大量的超氧阴离子和白三烯 B4，而正常的大隐静脉中却没有发现这一现象。这一结果表明，缺氧能激活内皮细胞和中性粒细胞，可以导致静脉壁的重塑5。而站立 30 min 所产KKME-专业医学搜索引擎 http:/ VCAM、ICAM 和 ELAM，激活中性粒细胞和单核细胞，引起内皮细胞的损伤16。研究显示，静脉高压还能引起血浆中性粒细胞颗粒酶水平的增高，可能是中性粒细胞活化的原因之一20。即使消除静脉高压的影响，单纯静脉曲张的患者中性粒细胞和单核细
9、胞 L-选择素仍然保持一个低水平11。静脉高压能使腿部静脉疾病患者的微循环中白细胞发生边集，中性粒细胞表现尤其明显21。将大鼠肠系膜血管闭塞后，原本在血液循环中流动的白细胞形成伪足，附着到血管内皮上;当血流量恢复时，白细胞缩回伪足，开始脱离内皮细胞22。由此表明在静脉高压时，局部血流流速减慢，流体剪切力减小，能导致黏附内皮细胞上的白细胞数目增多。值得注意的是，与血管内皮细胞黏附并不意味着会发生细胞浸润。Yamada 等23对曲张静脉的超微结构进行观察发现，曲张静脉的管壁中没有中性粒细胞的浸润。Sayer 等17证实了 Yamada 的研究结果。2.2 曲张静脉与单核细胞/巨噬细胞单核细胞在血液
10、内仅存在 34 d 即进入肝、脾、肺和淋巴等组织，转化为巨噬细胞。单核细胞产生的细胞因子可激活淋巴细胞，而激活的淋巴细胞能够产生炎症介质，造成持续的慢性炎症。单核细胞具有合成细胞因子、前列腺素和生长因子的能力，通过VCAM-1 与静脉壁黏附后，比较容易从血管中移行出来11。Signorelli 等24认为静脉压升高引起的血液淤滞可激活单核巨噬细胞系统。激活的单核细胞分泌多种生物活性产物，是造成慢KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 等19研究认为白细胞(单核/巨噬细胞)在大隐静脉静脉壁和静脉瓣中的大量浸润可能是静脉功能不全发生的基础。Takase等18发现，CVI 患者的血管组织切片静脉瓣
11、和静脉壁中有单核细胞和巨噬细胞的浸润，推测可能是单核细胞与内皮细胞之间相互作用导致的静脉壁和静脉瓣损伤。Powell 等12的研究结果显示，下肢静脉曲张患者血液中单核细胞血小板复合物增多(曲张组为 29%，对照组为 8%);白细胞血小板复合物曲张组为 7.2%，对照组为 3.6%。而血小板-单核细胞复合物能够表达 P-选择素以及 P-选择素糖蛋白配体-1，促进单核细胞与内皮细胞之间的黏附,利于单核细胞向组织迁移并在组织中向巨噬细胞分化，进而激活和释放炎症介质等启动炎症反应25。在静脉压增高引起急性效应的研究中发现，随着时间的延长，静脉瓣膜中的粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞增多，MMP2
12、和 MMP9 的水平增高，提示曲张静脉的瓣膜损害与白细胞(单核巨噬细胞)的浸润有关26-27。Sayer 等17发现在曲张静脉中单核巨噬细胞释放生长因子、促炎症反应细胞因子和基质金属蛋白酶，认为单核巨噬细胞能进一步提高细胞黏附分子在血管内皮细胞中的表达，参与血管重塑。谢应桂等28通过兔后肢股动脉-静脉短路诱导侧支血管生长的模型，在重塑的血管外膜、中膜都发现大量巨噬细胞的存在，平滑肌细胞排列紊乱并大量增殖，认为在血管KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 曲张静脉与淋巴细胞淋巴细胞在机体特异性免疫过程中起主要作用。研究发现，曲张静脉管壁和瓣膜中存在淋巴细胞、肥大细胞、单核细胞的浸润，导致静脉壁
13、和瓣膜质地、形态的改变和功能的异常18。有些学者通过建立小鼠股动静脉瘘静脉高压模型，发现股动静脉瘘大隐静脉扩张，静脉壁和瓣膜中单核细胞、巨噬细胞浸润，淋巴细胞增加，血小板选择蛋白及细胞间黏附分子表达增加，认为静脉压升高时，血流瘀滞，白细胞与内皮细胞黏附增加并激活，可使静脉壁及瓣膜产生炎症反应，导致静脉壁及瓣膜发生改变26-27。然而 Sayer 等17的研究却发现，在下肢曲张的静脉和正常的静脉血管壁中 T 淋巴细胞的浸润量的改变无明显差别，认为曲张静脉血管壁的重塑与 T 淋巴细胞的浸润无相关性。2.4 曲张静脉与肥大细胞当嗜碱性细胞存在于结缔组织和黏膜上皮内时，称肥大细胞。肥大细胞与血管的关系
14、密切，尤其是在皮下或皮肤内的血管组织里，肥大细胞的分布很广泛。它能产生、储存和释放各种血管活性物质，包括组胺、羟色胺、花生四烯酸、肝素、白三烯、前列腺素、类胰蛋白酶和多种细胞因子。这些被释放的血管活性物质，在启动炎症反应的过程中发挥着重要的作用23，29-31。KKME-专业医学搜索引擎 http:/ T 细胞及其他白细胞分泌细胞因子，产生细胞因子与炎症细胞的增生、分化、迁移、趋化及活化有关32;释放的组胺能增加局部的血管通透性及血管平滑肌细胞增殖;类胰蛋白酶能分裂肽键和酯键导致局部血管损伤及血管壁的软弱而引起静脉曲张的形成29。Yamada 等23，29研究发现，曲张病变的静脉管壁中存在肥大细胞的浸润，其数目为(15.08.4)个/HP，明显高于对照组(P0.05)，与 Yamada 的结论不同。Sayer 等17应用免疫组织化学方法，在光镜下计数单位长度曲张静脉血管的细胞数，发现曲张静脉血管中肥大细胞的数量与对照组相比差异有统计学意义，认为在 CVI 的发展过程，
