《2012年血脂年终盘点》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2012年血脂年终盘点（3页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、20122012 年血脂年终盘点年血脂年终盘点作者: 叶平 日期:2013-3-26 11:36:35国际循环网版权所有，谢绝任何形式转载，侵犯版权者必予法律追究。2012 年是血脂领域喜忧参半的一年，强调强化降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）仍为主旋律，并且新靶点药物的研发获得令人鼓舞的进展；而升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的研究结果不尽人意；他汀作为抗动脉粥样硬化的基石治疗，再次热议关注其安全性。叶平叶平 中国人民解放军总医院中国人民解放军总医院1 1 降低降低 LDL-CLDL-C 新靶点的探索新靶点的探索目前各类指南推荐动脉粥样硬化血脂管理的首要目标是降低 LDL-C 水平，且
2、目标值越趋于更低。他汀作为降 LDL-C 的首选药物，单用大剂量进一步降低 LDL-C 的作用有限，且不良反应增加。因此，研发新靶点的降胆固醇药物，并与他汀合用是未来治疗高胆固醇血症的发展趋势。前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）是在肝脏和小肠内合成的蛋白酶，可与肝细胞表面与 LDLR 结合，在溶酶体内降解 LDLR，从而影响 LDL 分解代谢，致使 LDL-C 水平升高。近年来研发了单克隆抗体以阻断 PCSK9 对LDL 受体的降解作用，降低 LDL-C 水平。2012 年首次公布的人源性 PCSK9 单克隆抗体（SAR236553/REGN727）的临床研究结果实现了在人类显著降低 L
3、DL-C 水平。IIa 期临床试验的研究对象为 LDL-C100 mg/dl 的稳定他汀治疗患者。每 2 周静脉注射 50、100、150 mg REGN727，12 周后 LDL-C 下降 40%72%，远远超过他汀的降脂效果。b 期临床试验的研究对象为大剂量他汀或合并依折麦布治疗的家族性高胆固醇血症（FH）患者。结果表明，每两周静脉注射 150 mg REGN727 12 周 LDL-C 下降高达 68%，LDL-C 浓度降至 1.3 mmol/L，80%以上的 FH 患者LDL-C 降至 1.8 mmol/L 以下，而大剂量他汀与依折麦布联用者 LDL-C 降至 2.6 mmol/L。由
4、此，REGN727 对 FH 患者的降脂效果优于大剂量他汀。2012 年 11 月份刚刚公布的另一人源性 PCSK9 抗体（AMG145）的期临床试验结果，在他汀基础上同样取得相似的降低 LDL-C 的疗效。由于他汀治疗使血浆 PCSK9 水平升高，有利于抗体清除循环内 PCSK9，而且 PCSK9 产生速度超过血浆内 PCSK9 的清除时，PCSK9 抗体的降脂效果提高，使 PCSK9 抗体与他汀联合有良好的理论和临床基础。另一方面，PCSK9 抗体仍面临亟待解决的问题：如长期应用的安全性，对临床心血管终点事件的影响等，需进一步的临床试验。2 2 升高升高 HDL-CHDL-C 的药物治疗屡
5、屡受挫的药物治疗屡屡受挫烟酸和胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂可明显升高 HDL-C 水平，在他汀治疗基础上的联合治疗显示有益的血脂改变，遗憾的是并未如期带来心血管事件等主要临床终点获益。烟酸显著升高烟酸显著升高 HDL-CHDL-C 并未带来心血管获益并未带来心血管获益 2011 年 AIM-HIGH 研究入选 3414 例低 HDL-C（40 mg/dl）的稳定性冠心病患者，在他汀基础上随机加用缓释烟酸每日 15002000 mg 或安慰剂。32 个月行中期评估未发现主要临床终点益处，该研究提前 18 个月中止。虽然对该研究的样本数量和研究设计各有评说，但 2012 年公布的HPS2-T
6、HRIVE 研究再次令人失望。HPS2-THRIVE 研究入选 25 673 例心血管病高危患者，随机接受辛伐他汀或辛伐他汀加缓释烟酸和 Laropiprant（减轻潮红作用）。平均 3.9 年的随访显示，联合药物治疗较单用他汀并未进一步减少主要联合终点（冠状动脉性死亡、非致死性心肌梗死、卒中或血管重建术）的风险，并有可能增加某些非致死性严重不良事件。CETPCETP 抑制剂再遭挫败抑制剂再遭挫败 CETP 抑制剂可阻断胆固醇从 HDL 转移至 LDL，可能具有抗动脉粥样硬化、降低心血管病风险作用，近 10 年来被寄予厚望。然而 2006 年，首个 CETP 抑制剂 Torcetrapib 因
7、增加死亡被停止研发。2012 年，评估 Dalcetrapib 用于急性冠综合征患者的 dal-OUTCOMES 研究纳入 15 871 例近期发病的急性冠状动脉综合征患者，在他汀基础上随机给予 Dalcetrapib 每日 600 mg 或安慰剂治疗 。平均随访 31 个月的结果提示：Dalcetrapib 组 HDL-C 水平较基线显著升高 31%40%，但主要终点（冠心病死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中、不稳定性心绞痛或心脏停搏复苏的复合终点）获益并未优于安慰剂组。由此，2012 年 5 月 7 日，数据安全监察委员会叫停该试验，公司止步该药研发。针对 2012 年的临床研究结果，面对
8、升高 HDL-C 给临床心血管病防治带来的困惑，有学者提出应转变观念，将“HDL-C 假设”修订为“HDL 流动假设”（Nature Med. 2012，16:1344）。但现在下结论还为时过早，相关深入研究仍在进行中，期待新型针对 HDL 的治疗药物或措施能在他汀治疗基础上进一步改善心血管病预后，减少死亡率。3 3 再次关注他汀安全性再次关注他汀安全性2013 年 2 月 29 日，美国食品与药物管理局（FDA）的官方网站上又发布有关他汀类药物说明书需要修改的告示，包括他汀的肝酶监测、药物相互作用，神经系统不良反应、血糖异常和新发糖尿病等，再次引起人们对他汀类安全性的关注。关于肝酶监测关于肝
9、酶监测 FDA 建议，删除原有说明中关于服用他汀的患者需常规定期监测肝酶的规定，推荐在服用他汀类药物前进行肝酶检测，此后只有当临床需要时才检测肝酶。进行此种修改的理由是，他汀类药物所致的严重肝损害属罕有发生，且为不可预测性，因此，常规监测肝酶似乎不能发现或预防严重肝损害。另外，服用他汀的患者一般需要长期治疗，肝脏生化的监测可能会促使患者和临床医生仅由于肝酶升高而停服他汀，可能使患者发生心血管事件的危险性显著增加。临床实践中，正在服用他汀类药物的患者，如已观察到肝酶升高大于正常上限 3 倍，还是应首先嘱其暂停服他汀，并每 12 周重复检测肝酶，只有当肝酶正常后再考虑重新服用他汀或其他调脂物。由于
10、肝酶的升高与他汀剂量相关，治疗中应根据患者的心血管风险评估采用合适剂量的他汀，避免盲目采用超大剂量的他汀造成不必要的不良反应。关于认知功能关于认知功能 FDA 推荐，在他汀类药物的说明书中应补充有关“可能出现一般性、不太严重的、且为可逆性的认知方面的不良反应，如记忆力减退。然而，这种推荐是建立在病例报道和一些观察性研究基础上。迄今为止，他汀对认知功能的不利影响还缺乏大规模临床试验的证据，包括 HPS、PROSPER 和 JUPITER 研究均未见对认知功能的不良影响。因此，对于接受他汀治疗患者，如出现神经系统症状，可行全面神经学评价以排除继发性原因。关于新发糖尿病关于新发糖尿病 FDA 建议在
11、服用他汀期间应当注意监测血糖和糖化血红蛋白水平。对他汀的随机对照临床试验荟萃分析发现，他汀新发糖尿病风险增加 9%，但心血管获益与糖尿病风险为 9 : 1。进一步分析显示，强化他汀治疗的糖尿病风险增加 12%，而心血管事件风险降低 16%。目前认为，他汀类药物所致的糖尿病风险成剂量依赖效应。因此，中高危心血管风险的人群他汀类的应用方案和地位无需更改，但在低危人群需平衡风险和获益，不宜使用大剂量他汀。服药期间应注意监测血糖，尤其是老年患者。关注与他汀类的联合用药关注与他汀类的联合用药 2012 年更新的洛伐他汀说明书将既往避免与其合用的药物-伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、替利霉素、HIV
12、蛋白酶抑制剂、奈法唑酮移至为忌合用的范围。上述药物与他汀类合用可致血中他汀浓度升高，其中洛伐他汀浓度甚至可升高 20 倍，有可能引发横纹肌溶解症，甚至导致急性肾衰竭或死亡。除洛伐他汀外，还包括了其余通过 CYP450 3A4 代谢的他汀。因此，在同时使用通过 CYP450 3A4 代谢的药物，特别是大剂量他汀时需要关注药物的相互作用造成的严重不良反应。总之，他汀类总体安全性良好，药物相关的不良事件发生率较低，对心血管病防治的获益远大于风险，临床上应积极地应用，注意把控好剂量，重视潜在不良反应。2012 年血脂领域的关注点不断拓展，虽然喜忧参半，但抗动脉粥样硬化的血脂管理中降低 LDL-C 仍是首要目标，他汀治疗为基石。新的干预靶点的治疗策略还需临床试验进一步检验，不断的探索从未停止，也是未来的期待。
