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1、利尿剂在高血压治疗中的作用与评价利尿剂在高血压治疗中的作用与评价利尿剂在问世后相当长的时间内一直是高血压治疗的主力军，但由于长期、大剂量使用利尿剂可对糖、脂代谢和电解质产生影响，故其作为一线降压药的处方率逐渐减少。近年来，大量临床研究和荟萃分析显示，低剂量利尿剂降压作用明确，不良反应少，能够预防心血管事件的发生。美国、我国以及欧洲最新的高血压防治指南均指出，利尿剂仍是一线药物，可以作为降压治疗的起始和维持治疗。本文对常用利尿剂的种类和代表药物，关于利尿剂的部分大型临床研究数据，利尿剂常见的不良反应证据进行阐述，并提出合理应用利尿剂的注意事项。1957 年利尿剂问世并首先应用于高血压临床治疗，在
2、此后相当长时间内利尿剂一直作为高血压治疗的主力军，但随着钙通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)等新型降压药物的问世以及这类药物本身对代谢有益作用的各种循证医学证据的出现，临床使用率日益增长。而利尿剂自身由于对血糖、血脂、尿酸、电解质代谢不利的局限性，使广大临床医师逐渐减少长期应用利尿剂的习惯。我国最近的一项调查显示，利尿剂作为一线降压的处方率仅为 6。尽管这样，近年来许多大型临床研究及荟萃分析仍显示利尿剂能够预防心血管事件的发生，使用低剂量治疗高血压时，不良反应少，较为安全，预防各种心、脑血管事件与其他抗高血压药物相比疗效相同。2003 年美
3、国高血压预防、检测、评估与治疗全国联合委员会第七次报告(JNC7)更是将对利尿剂的评价提到一个新的高度： “噻嗪类利尿剂应当作为大多数高血压患者的起始用药” ，此报告还建议当 2 种或多种药物联合应用时其中 1 种应该为噻嗪类利尿剂。我国 2004 年以及欧洲 2007 年公布的高血压指南也指出，利尿剂与其他几类降压药一样，都可以作为降压治疗的起始和维持用药。常用利尿剂种类及代表药物常用利尿剂种类及代表药物目前共有 4 种利尿剂用于高血压治疗，分别为： 噻嗪类药物，代表药物为氢氯噻嗪、氯噻嗪及苯噻嗪；保钾利尿剂，其结构和醛固酮相似，为醛固酮的竞争抑制剂，代表药物为螺内酯、氨苯蝶啶及阿米洛利；髓
4、袢利尿剂，代表药物为呋塞米和布美他尼；噻嗪类类似物，代表药物为氯噻酮及吲达帕胺。上述 4 种利尿剂以髓袢利尿剂作用最强，称高效利尿剂；噻嗪类及噻嗪类类似物为中效利尿剂；保钾利尿剂为低效利尿剂。一般来说，在高血压治疗过程中常用中效利尿剂，较少应用高效或低效利尿剂，除非高血压合并心功能不全及肾功能不全时才应用高效利尿剂。利尿剂的部分大型临床研究老年收缩期高血压研究(SHEP)是将脑卒中作为一级终点的大型临床研究。治疗组从小剂量利尿剂(氯噻酮 125mg)开始，效果不佳时剂量倍增，必要时联用 -受体阻滞剂阿替洛尔或利血平。本研究证实了降低血压在老年收缩压高血压患者中对脑卒中的预防作用，同时也证实了小
5、剂量利尿剂作为高血压强化治疗第 1 步的效果，可以更有效、经济地达到血压的控制目标，减少心血管事件的发生率，同时不会增加抑郁及老年痴呆的发生；进一步分析提示小剂量利尿剂在糖尿病及糖耐量异常的收缩期高血压患者中作为首选治疗方案的优势。始于 1994 年在美国和加拿大等国的抗高血压和降脂治疗预防心肌梗死试验(ALLHAT)比较观察了氯噻酮、赖诺普利、氨氯地平和多沙唑嗪的疗效，对所有患者通过研究药物的滴定或必要时增加其他药物，使目标血压降至14090mmHg(1mmHg=0133kPa)。多沙唑嗪组由于心血管事件(主要是心力衰竭)多于氯噻酮而于 2000 年提前终止，其余 33357 例患者完成了观
6、察，历时 48 年。该研究结果表明利尿剂氯噻酮和氨氯地平、赖诺普利和多沙唑嗪等抗高血压药物有相似的良好效果，可显著降低心血管事件的发生。氯噻酮和氨氯地平在致死性冠心病和非致死性心肌梗死上差异没有显著性，在全因死亡、联合冠心病、脑卒中、联合心血管疾病、心绞痛、冠状动脉血运重建、外周动脉疾病、癌症或终末期肾病等方面差异也没有显著性。氨氯地平组心力衰竭的危险比氯噻酮组高 38。同样，氯噻酮组和赖诺普利组致死性冠心病、非致死性心肌梗死，或所有原因病死率、联合冠心病事件、外周动脉疾病、癌症或终末期肾病差异也没有显著性。但是赖诺普利组脑卒中危险比氯噻酮组高 15，联合心血管疾病危险比氯噻酮组高 10。AL
7、LHAT 试验表明收缩压较舒张压更难控制，而利尿剂降低收缩压的作用还要高于 CCB 和ACEI，经过 5 年的治疗，氯噻酮组、氨氯地平组和赖诺普利组达到目标血压的比率分别为 682、663 和 612，平均血压分别为 1339754mm-Hg、1347746mmHg 和1359754mmHg。在联合降压方面，利尿剂也是最常用的药物，在 5 年治疗期中，氨氯地平组有 166的患者合用利尿剂，赖诺普利组有 157的患者合用利尿剂。ALLHAT 临床试验再次肯定了利尿剂作为一线降压药的地位。以该试验结果为基础，美国 JNC7指南将利尿剂作为降压首选药物。但随后发表的第 2 次澳大利亚全国高血压研究(
8、ANBP2)的结果却显示，依那普利对老年高血压患者的转归益处优于利尿剂氢氯噻嗪，可以降低病死率、心脏病发作、脑卒中和其他心血管事件。但是，本研究中利尿剂的用量并不明确。约 60的患者并未服用药品等，因此解释研究结果时必须注意。联合用药证据联合用药证据中国脑血管病后抗高血压治疗研究(PATS)和国际降压治疗预防脑卒中再发研究(PROGRESS)首次明确联用利尿剂对于脑卒中二级预防有效。在 PATS 研究中，以吲达帕胺为基础的降压治疗可减少脑血管疾病患者脑卒中的再发，降低危险 24。PROGRESS 研究中，吲达帕胺与培哚普利联用使脑卒中危险性较安慰剂降低 43，而单用培哚普利仅降低 5。两实验结
9、果都证明了吲达帕胺治疗脑血管疾病的益处，明显降低了脑血管疾病患者脑卒中再发危险，可预防其再发。氯沙坦干预降低高血压终点研究(LIFE)表明，大约 80的氯沙坦要与利尿剂联用达到有效的降压作用。同时显示，ARB 和利尿剂联用要比 -受体阻滞剂和利尿剂联用更能减少脑卒中的发生，能降低伴有糖尿病高血压患者的心血管死亡。有关不良反应的证据有关不良反应的证据虽然利尿剂的使用积累了许多证据，但其不良反应多呈剂量依赖性。在大剂量应用情况下，血糖升高(新发糖尿病的危险上升)、血钾降低、尿酸上升和痛风发作增加等不良反应与对照组相比多见。有学者认为，由于应用利尿剂患者需要多次检查，费用檄果值不佳。血钾、血糖等代谢
10、的不良反应几乎在 1 年内产生(血钾在 24 周内呈恒定状态)，因此没有必要长期、反复检查。流行病学研究并未得出适当应用利尿剂使糖尿病发病危险增加的结论。高血压本身就是糖尿病发病的危险因素，因此高血压治疗中发生糖尿病并不全是由使用的药物引起，较大程度上依赖于肥胖等危险因素。利尿剂使血尿酸呈剂量依赖性升高。在医学研究委员会研究(MRC)中，大剂量利尿剂组约 5发生痛风(安慰剂组约 04)，成为中断试验的第 2 个原因。由于利尿剂导致升高的尿酸其本身对心血管的直接危害性较小，如果小剂量应用，即使尿酸上升，对预后恶化影响也较小。利尿剂使血钾降低仍有剂量依赖性。与保钾利尿剂或肾素-血管紧张素系统抑制剂
11、合用可使低钾血症发生率减少。关于心血管事件，SHEP 研究表明，血清钾35mmolL 的人群未见心血管危险减少。虽然显示有致心律失常作用，但未得到证实。抗高血压干预与控制研究(TAIM)或轻度高血压治疗研究(TOMHS)均提示利尿剂与勃起功能障碍有关。TAIM 研究将降压疗效作为一级终点，勃起功能障碍并不作为终点事件，由于随访时间短，在此基础上由于治疗组数较多，还不能说具有充分的检出率。后者通过长期的观察，即使小剂量的氯噻酮，2 年后勃起功能障碍的发生率也比其他药物多，4 年后在安慰剂组发生率也增多，不同制剂间在统计学上没有差别。根据这些研究提示，勃起障碍并不是剂量依赖性的，即使小剂量也可能会
12、出现。利尿剂的合理应用利尿剂的合理应用利尿剂降压选用的标准，见表 1。应用利尿剂降压时需注意以下几点。应用利尿剂降压时需注意以下几点。1降压治疗时一般选用中效利尿剂，高血压治疗中有循证医学证据的利尿剂也仅是中效利尿剂；不主张用髓袢利尿剂仅用于高血压伴肾功能不全和(或)心功能不全者；低效利尿剂治疗高血压效果差，常与噻嗪类利尿剂合用防止低血钾发生。2SHEP 研究表明大剂量噻嗪类药物降压效果与小剂量相同，而且易致电解质、血糖、血脂异常。因此，常用利尿剂剂量为氢氯噻嗪125mgd，吲达帕胺125250mgd。3利尿剂治疗高血压过程中，要控制患者钠盐摄入量，最好6gd，因钠盐摄入过多，可削弱利尿剂的降
13、压作用。4抗高血压治疗益处取决于血压水平的降低，因此血压的控制是治疗的关键。实践证明70 的高血压患者单药治疗血压常不能达到达标，往往需要降压药物联合治疗。美国 JNC7强调联合应用降压药物时，其中一种应为噻嗪类利尿剂。在利尿剂与其他降压药物联合应用中一定要考虑达标要求、危险分层及靶器官保护。如高血压合并心力衰竭时，利尿剂应与 ACEI 联合应用；如高血压合并左心室肥厚时利尿剂应与 CCB 或 ACEI 联合应用；如高血压合并糖尿病时，应优先选用 CCB、ACEI 或 ARB 联合应用，必要时应用利尿剂。5应尽量避免利尿剂与 -受体阻滞剂联合应用。近期公布的ASCOT-BPLA 研究对这一联合
14、产生质疑，认为这一联合在降压效果及心脏保护方面远远不如新型降压药物联合。AS-COT 及其ASCOT-BPLA 研究是首次针对无明显血脂异常的3个以上危险因素的高血压人群进行降压同时进行降脂治疗的临床研究，并且也是惟一真正意义上的高血压联合治疗方案之间比较的临床研究。该研究入选19257例高血压患者，比较氨氯地平ACEI(培哚普利)与 -受体阻滞剂(阿替洛尔)利尿剂的降压效果，其中10305例胆固醇65mmolL，随机接受阿托伐他汀(10mgd)或安慰剂治疗，原计划观察5年，但在35年时发现阿替洛尔利尿剂组与氨氯地平培哚普利组相比，心血管病死率明显增加，于2005年6月提前终止此试验。其结果为
15、 CCBACEI 组比 -受体阻滞剂利尿剂组进一步降低血压2719mmHg，总心血管事件及血管重建术相对风险降低23，总冠心病事件相对风险下降13，致死性及非致死性脑卒中相对风险下降23，致死性及非致死性心力衰竭危险降低16，新发糖尿病风险降低30，新发肾功能损害降低15，外周血管病发生率减少35，说明新型降压药物联合在控制血压、血脂、血糖及肾功能等方面的改善明显优于 -受体阻滞剂(阿替洛尔)利尿剂的传统降压剂联合，对心、脑、肾重要器官有保护作用。展望展望1肾素-血管紧张素系统抑制剂和小剂量降压利尿药的联合应用 目前 ACEI、ARB 与利尿剂固定复方制剂相继面市。与肾素-血管紧张素系统抑制剂
16、联用具有各种优点，在一定剂量下，ARB 如得不到充分降压效果时，与其增加 ARB 的用量，不如加用少量降压利尿剂更易控制血压。关于降低心血管事件，如 PROGRESS 研究显示的那样，有可能通过降压效果的增强或未知的机制来显示相乘效果。这种联用还具有保钾、减少新发糖尿病的危险；ARB 氯沙坦具有抑制尿酸升高等优点。因此，从维持服药的依从性、小剂量应用或联合应用优点来看，联合用药应该是未来的方向。2合并糖尿病高血压患者时的使用 对于合并2型糖尿病高血压患者的血压，应更加严格控制，但没有理由回避使用利尿剂降压。如前所述，根据迄今为止的临床试验，并不能得出利尿剂比其他药物降低心血管事件效果差的结论。当然，通过小量适当联合应用，有可能减少心血管疾病危险。为了推进适当使用利尿剂，应注意以下几项： 始终贯彻小剂量利尿剂与肾素-血管紧张素系统抑制剂联合应用原则；开展 CCB+肾素-血管紧张素系统抑制剂+利尿剂3种联合
