β受体阻滞剂心血管临床进展

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1、1 受体阻滞剂心血管临床进展受体阻滞剂心血管临床进展泰州市人民医院 心内科 王小斌2009.10.30 肾上腺素能受体阻滞剂（ 阻滞剂）自上世纪 60 年代以来已广泛应用 于临床医学的各个领域，尤其是在心血管疾病的防治领域，其主要发明者也因 此获得了诺贝尔生理及医学奖。在心力衰竭、冠心病、高血压、心律失常、心 肌病等的处理中 阻滞剂均发挥极其重要的作用，已成为最广泛应用的心血管 病药物之一。随着研究的深入和应用的普及，尤其近百项大型临床研究结果的 公布，为恰当评价 受体阻滞剂治疗姒血管疾病的疗效和方法提供了大量的证 据，也引起了更为深入的讨论和争论。在充分肯定 受体阻滞剂对心血管疾病 的良好疗

2、效、降低心源性猝死发生率和改善预后的同时，也认识到此类药物的 不良反就局限性。一些学者认为 阻滞剂并不适合作为高血压治疗的一线药物， 需对适用人群作出较严格的限定；一些研究提示慢性 HF 的治疗中并晨中种 阻滞剂均能产生同样的效果， 阻滞剂明显不具类效应性。如何长期维持应用 阻滞剂，并把握其适当的剂量，也是临床医师和患者遇到的一个实际的难题。 初步的流行病学调查表明，与国外同道相比，我国医师 阻滞剂的临床使用 率低，剂量偏小，差距明显。药理学药理学 受体阻滞剂是能选择性地与 肾上腺素受体结合、从而拮抗神经递质和儿 茶酚胺对 受体的激动作用的一种药物类型。肾上腺素受体分布于大部分交感 神经节后纤

3、维所支配的效应器细胞膜上,其受体分为 3 种类型, 即 1 受体、 2 受体和 3 受体。1 受体主要分布于心肌, 可激动引起心率和心肌收缩力 增加;2 受体存在于支气管和血管平滑肌, 可激动引起支气管扩张、血管舒张、 内脏平滑肌松弛等;3 受体主要存在于脂肪细胞上,可激动引起脂肪分解。这 些效应均可被 受体阻滞剂所阻断和拮抗。 受体阻滞剂根据其作用特性不同而分为三类:第一类为非选择性的,作用 于 1 和 2 受体,常用药物为普萘洛尔（心得安）,目前已较少应用;第二类为 选择性的,主要作用于 1 受体,常用药物为美托洛尔(倍他乐克)、阿替洛尔(氨 酰心安)、比索洛尔(康可)等;第三类也为非选择

4、性的,可同时作用于 和 1 受体,具有外周扩血管作用,常用药物为卡维地洛、拉贝洛尔。 受体阻滞剂还 可以划分为脂溶性或水溶性,以及具有内在拟交感活性或不具有内在拟交感活性 等类型。 受体阻滞剂主要作用机制是通过抑制肾上腺素能受体,减慢心率,减弱心 肌收缩力,降低血压,减少心肌耗氧量,防止儿茶酚胺对心脏的损害,改善左室和 血管的重构及功能。21 -受体阻滞药的药理作用 1.1 -受体阻滞作用：-受体阻滞药主要是与儿茶酚胺对 -受体起竞 争性结合，从而阻断儿茶酚胺的激动和兴奋作用。1.1.1 心血管系统：阻滞心脏 1-受体而表现为负性变时、负性变力、负 性传导作用而使心率减慢，心肌收缩力减弱，心排

5、血量下降，血压略降而导致 心肌氧耗量降低，延缓窦房结和房室结的传导，抑制心肌细胞的自律性，使有 效不应期相对延长而消除因自律性增高和折返激动所致的室上性和室性快速性 心律失常，由于可以延长房室结传导时间而可以表现为心电图的 P-R 间期延长。1.1.2 支气管平滑肌：2-受体阻滞可使支气管平滑肌收缩而增加呼吸道 阻力，故在支气管哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者，有时可加重或诱发哮喘的急 性发作。但这种作用对正常人影响较少，选择性 1-受体阻滞药此作用较弱。 然而 2-受体阻滞引起的血管平滑肌收缩可阻止和治疗偏头痛的发作。1.1.3 代谢：1-受体阻滞可抑制交感神经所引起的脂肪分解，2 受体 阻滞则可

6、拮抗肝糖原的分解。-受体阻滞药与 -受体阻滞药合用可拮抗肾上 腺素的升高血糖作用。正因为如此，糖尿病病人接受胰岛素或口服降糖药治疗 的同时应用 -受体阻滞药可发生低血糖，并延缓血糖水平的恢复，同时还会 掩盖低血糖症状（如心悸、心动过速、震颤、饥饿感均不明显，然而多汗常可 成为唯一警觉的低血糖征象2）。1.1.4 肾素：通过阻滞肾小球旁器细胞的 1-受体抑制肾素的释放而形成 其降压机制之一。1.1.5 内在拟交感活性：某些 -受体阻滞药对 1-受体或 2-受体或二 者均具有部分激动作用而称之为内在拟交感活性（ISA）。具有 ISA 较不具有 ISA 的 -受体阻滞药对心脏的负性肌力作用、负性频率

7、作用和收缩支气管平滑 肌的作用均较弱。理论上这种潜在的 ISA 对心输出量有限的老年患者可能有益， 但对于缺血性心脏病患者，适当较慢的心率更为适合。另外 ISA 潜在的缺点是 夜晚刺激中枢神经系统而表现交感张力增高时出现多梦、睡眠不安。除上者外， -受体阻滞药尚具有膜稳定作用、减少房水形成、有降低眼内压以及普萘洛尔 的抗血小板聚集作用等。 受体阻滞剂治疗心力衰竭的作用机制受体阻滞剂治疗心力衰竭的作用机制关于 受体阻滞剂治疗 CHF 的确切机制目前较为公认的有以下几点。1.抑制心脏和血管重构CHF 时由于 RAS 的过度激活，通过各种增殖因子分泌增加可使心脏和 血管发生重构，表现为心肌肥厚、心室

8、扩大，心肌内收缩成分减少，非收缩成 分增加，血管壁增厚，弹性减弱，血管对内源性和外源性的舒血管物质的反应3性减退。心脏重构还可导致心脏几何形状的变化，心肌收缩时产生的效率减弱， 心脏对正性肌力作用的药物的反应性减弱，另外心脏的重构还使心肌的排列发 生改变，导致心肌电活动的异常而产生心律失常。 受体阻滞剂通过抑制这些 神经内分泌系统的过度激活，使增殖因子分泌减少，从而抑制心脏和血管的重 构。2.拮抗儿茶酚胺对心肌的毒性作用高浓度的儿茶酚胺直接对心肌产生毒性，使心肌细胞内 Ca2+超负荷， 自由基增多而使心肌受损。 受体阻滞剂通过阻断 受体，抑制 cAMP 系统的 活性，减少细胞膜上 Ca2+-A

9、TP 酶的活性，从而降低异常心肌细胞内的 Ca2+的 含量，阻止胞质内 Ca2+的超负荷，减轻心肌损伤，同时减少儿茶酚胺代谢产物 所形成的自由基，从而阻止对心肌的毒性作用。3.消除儿茶酚胺对外周血管的损害CHF 时神经、激素、内分泌激活主要表现为交感神经过度兴奋，RAS 过 度激活及心房利钠肽因子的分泌。交感神经的兴奋在早期可使心肌收缩力增强， 心率加快，心排血量增加，久而久之这种有益的代偿作用不再显现，而是出现 不良的表现如使血管收缩、水钠潴留，心脏的负荷增加，心肌缺血和缺氧加重， 心肌收缩力减弱。RAS 的激活使血管紧张素浓度增加，通过激活各种因子使 血管壁增厚、弹性减弱，由此而形成恶性循

10、环。 受体阻滞剂可抑制交感神经 及 RAS 的过度兴奋与激活，扩张血管，减轻水纳潴留，降低心脏前后负荷，减 少血管紧张素及加压素对心肌及周围血管的损害。4.上调心肌 受体心肌细胞上有两种 受体亚型：1 受体、2 受体，心力衰竭时以 1 受体密度降低为主，可下调 60%70%，21 的比值增大，同时心肌对 儿茶酚胺刺激的反应性降低，心肌收缩力下降。有临床观察发现，心功能 级者血淋巴细胞 1 受体呈上行调节，而心功能级者 1 受体呈 下行调节，可见 1 受体的下调和心力衰竭的严重程度存在明显的相关性。应 用 受体阻滞剂可阻断儿茶酚胺类物质与心脏 1 受体的结合，从而使心肌细 胞上的 1 受体密度上

11、调，恢复心肌对儿茶酚胺的反应性，恢复心肌的正性肌 力反应，改善心肌的收缩功能。5.减慢心率，减少心肌耗氧量，抗心律失常，尤其是降低心源性猝死的 危险CHF 时由于心肌细胞缺血缺氧，使相邻的心肌细胞在复极时产生电位差； 同时心脏扩大、心肌纤维化，心肌细胞内易产生传导减慢或传导阻滞，产生折 返激动，再加上 CHF 交感神经支配的不均匀性、心肌的舒缩不协调，心肌自律 性增高等，使 CHF 时较易产生各种心律失常，尤其是严重的室性心律失常如室 性心动过速、心室颤动等导致心源性猝死。 受体阻滞剂作为第类抗心律失 常的药物，具有提高室颤阈值的作用，可明显降低心室颤动的发生，从而减少4心源性猝死的危险，提高

12、 CHF 患者的生存率；同时还具有减慢心率、降低心肌 耗氧、延长心脏舒张期充盈，延长冠状动脉舒张期灌注时间， 增加心肌的有效血流量，改善心室的收缩及舒张功能；还可纠正交感神 经支配的不均匀性，恢复心肌舒缩的协调性、消除异常折返机制等，有利于心 律失常的控制。6.部分 受体阻滞剂具有抗氧化作用，清除氧自由基，抑制平滑肌细 胞的增生，延缓动脉硬化的发生，减缓心力衰竭中血管的重构。 受体阻滞剂治疗 CHF 临床应用进展 受体阻滞剂用于 CHF 的早期多个安慰剂对照临床试验显示，常规治 疗基础上， 受体阻滞剂可使 CHF 的病死率显著下降，明显改善预后：如 MERlT-HF 中，美托洛尔可使轻中度心力

13、衰竭患者死亡率降低 34%（MERIT - HF Study Group，1999）。CIBIS-（CIBIS- Investigators and committees，1999）和 COPERNlCUS（Packer M，Fouler MB，Roecker EB，et al. 2002）中，比索洛尔和卡维地洛分别使中重度心力衰竭患者死亡率 下降 32%和 35%。但上述几个临床试验都是在使用血管紧张素转换酶抑制剂 （ACEl）的基础上，待病情稳定后再加用 受体阻滞剂。但鉴于 CHF 时交感神经系统的激活往往先于肾素-血管紧张素系统，而 且轻中度 HF 时，猝死占总死亡率的 2/3，而 受体

14、阻滞剂减少猝死危险的证 据远远多于 ACEI，因此有人提出对轻中度稳定的 CHF 患者可能先用 受体阻 滞剂受益更大。这样一来给我们以往大家公认的概念即在 ACEI 应用的基础 上加用 受体阻滞剂提出了挑战。2005 年发表的 CIBIS 试验正是为了评价治疗 CHF 的用药顺序，先用 受体阻滞剂还是先用 ACEI 更好。此研究为前瞻性、随机、开放、盲终点 （PROSE）国际多中心临床试验。共有 1 010 名轻、中度 CHF 患者入选，平均年 龄 72 岁，LVEF35%，NYHA级，随机分为两组，分别先接受 受体阻滞 剂（比索洛尔 10 mg，每日 1 次）或 ACEI（依钠普利 10 m

15、g，每日 2 次）单药 治疗 6 个月，然后两种药物联合治疗 624 个月，平均 1.22 年。主要终点为全 因死亡和住院率，结果两组间未见差异（P=0.44）。此外，两个治疗组的不良 反应发生率相似（Willenheimer R, vanVeldhuisen DJ，Silke B，et al. 2005）。CIBIS 试验结果提示，首先使用比索洛尔方案的治疗效益以及安全 性均与首先使用依那普利方案相似。因此，确有适应证的某些心力衰竭患者， 完全可以根据个体化治疗的原则，首先使用 受体阻滞剂，然后尽快开始联合 使用 ACEI。CIBIS 试验的临床意义在于治疗轻、中度心力衰竭时，为先用 受体阻

16、滞剂提供了安全性的依据。同时也说明 CHF 交感神经系统激活在 RAS 激活之前，为防止 CHF 时 肾上腺素能过度激活引起的病情恶化，应尽早给予 受体阻滞剂干预治疗。基于以上循证医学的证据，2005 年 ACC/AHA 成人慢性心力衰竭诊断和 治疗指南在 2001 年的基础上对 受体阻滞剂在 CHF 中的应用指征又进一步做 了修订，指出对所有左室收缩功能不全且病情稳定的患者均需使用 受体阻滞5剂（不再是以前的用于 NYHA级心功能的 CHF 患者），除非有禁忌证或不 能耐受（Hunt SA，Abraham WT，Chin MH，et al2005）。由于 受体阻滞 剂对生存和疾病进展的有益作用，一旦诊断左室功能不全应尽早应用 受体阻 滞剂治疗。即使症状轻微或对其他治疗反