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1、发布日期20070405栏目化药药物评价标题EMEA优效性与非劣效性之间转换的考虑要点正文审评四部审评八室 黄钦 审校伦敦，2000 年 7 月 27 日 CPMP/EWP/482/99I.前言 许多近期的申报导致 CPMP 就优效性、非劣效性和等效性试验的解释进行讨论。 ICH E9（临床试验的统计学原则）中包含了这些问题。ICH E10（对照组的选 择）的第 2 步草案以及 CPMP 有关生物利用度和生物等效性研究指南的注释中 也有进一步的相关材料。但指南未说明实践中生物利用度的某些具体困难。 从更广的角度来说，这些困难与分析时从一个设计目的向另一个目标转换相 关。所讨论的试验的类型是那些
2、设计用于比较新产品与活性对照药的试验。目的 可以是证明： l 新产品的优效性 l 新产品的非劣效性或 l 两种产品等效 当获得试验结果时，它们可以提出另外的解释。因此优效性试验的结果可能 仅足以支持非劣效性，而非劣效性试验的结果可能显示出支持优效性。另外， 等效性试验的结果可以显示出支持更小范围内的等效性。这一专题满意的方法需要理解可信区间以及得到试验结果和从这些结果中得 出结论的方式。这一理解还有助于我们认识到为什么试验结束后对把握度的 计算意义不大。为简便起见，本文从单个主要变量疗效研究的角度来说明优效性、非劣效性和等效性问题。在 VI 节还对其他情况进行了评论。整个本文件中假定临床目 的
3、的转换不会导致主要变量的选择或定义发生任何变化。II.试验目的 II.1 优效性试验 设计优效性试验是为了检出治疗间的差异。分析的第一步通常是检验统计学 意义，以评价试验结果是否与两种治疗的临床效果无差异的假设相符。在质 量好的试验中，统计学意义的程度（p 值）提示观察到的差异（或较大的值） 是偶然产生的，假定事实上并无差异。概率越小，则假定治疗间真正无差异 的可能性越小。一旦认为“无差异”的假设不可靠，那么一定要估计差异的大小，以评价作 用是否有临床意义。这包括两个方面。首先，有治疗间差异大小的最佳估计 值（点估计）。对于正态分布的数据，这通常是被看作每个组平均值间观察 到的差异。其次，根据
4、临床试验的结果，真正差异有一个合理的值的范围 （可信区间）。很明显这一范围不能包含 0，因为差异为 0 的概率已经因不 合理而被拒绝。建立可信区间的方法一般要确保做到这一点，前提是它对应 于显著性检验的选择。因此以下两种说法通常意义相同： l 均数间差异的双侧 95%可信区间不包括 0。 l 两个均数在双侧 5%水平有显著性差异（p0.05）。以上的文字说明的情况是，两个均数之间的差异是所关注的统计量，而 0 差 异代表无作用。在实际应用过程中，许多其他概括性统计量用于评价治疗间 的差异，例如生物等效性研究中比例的比值比或几何均数的比值。（后者来 源于用于生物利用度数据的对数转换。）在这种情况
5、下，适用同样的原则， 但“差异”可用值 0 以外的值来表示这里举的 2 个例子中均为 1。这些 情况下，所关注的是，相对于这一“无差异”值而言，检验统计量的可信区 间所处的位置。当实践中进行显著性检验时，常常引用概率的精确值，例如 p=0.032，因为 这比 p0.05 可提供更多的信息。这样可以根据无效假设与观察到的数据之间 不一致的程度来进行更精确的判断，而不是使用临界值 0.05、0.01 和 0.001 得出近似值。但可信区间必须与具体的概率值（概率范围）相关，这几乎总 是使用 95%（0.95）。当差异在较极端的水平例如 p=0.002 具有统计学意义 时，那么双侧 95%可信区间应
6、当不包括 0，并有较宽的余地。图 1 描述了这些 要点。图 1：显著性检验与可信区间之间的关系观察到的差异是否真正具有临床意义需要判断。等效性或非劣效性试验的临 床意义通过研究前选择的 来解释（见 II.2 和 II.3 节），而优效性试验的 临床意义判断与之不同，需要另外考虑：差异有统计学意义不一定有临床意 义。在优效性试验中作为把握度计算依据的差异，不能假定是合适的值。请注意图 1 以及本文的其他部分中，假定 0 右侧的值对应的是新疗法的效果 好，因此左侧的值对应的是新疗法的效果差，即对照治疗较好。II.2 等效性试验 设计等效性试验是为了证明治疗间的差异没有意义。在这种情况下，使用可 信
7、区间的计算和考查进行分析可以得到更多的信息，尽管有使用显著性检验 方法的密切相关的方法（见 II.3 节）。通过定义临床上可以接受的最大差异 来选择临床等效的边界（），因此差异比这个边界大时才有意义。与这一 分析相关的众所周知的困难在这里不作更详细的介绍。如果要声明两种治疗 等效，那么双侧 95%可信区间（确定两种治疗间可信的差异范围）应当完全 在- 至+ 之间。见图 2。有时选择的等效边界在 0 两侧可以不对称。图 2：等效性试验分析的可信区间方法在生物等效性研究中，当评价两种剂型的药代动力学参数平均值是否足够接 近时，可信区间覆盖 90%的概率已经成为可以接受的标准。当不可能开展常规生物等
8、效性试验时（例如非专利的吸入药或外用药），可以进行临床等效性试验得出双侧 95%可信区间。II.3 非劣效性试验 在 III 期药物开发中，非劣效性试验比等效性试验更常用。在这些试验中我 们希望新治疗的效果不比现有治疗差效果可能更好或者相似。同样，可 信区间是分析时最直接的方法，但此时我们仅关注一个方向的可能差异。因 此双侧 95%可信区间应当完全在- 值的右侧。见图 3。非劣效性试验有时会 被误认为和设计为等效性试验。这一区别很重要，并有可能因此而产生混淆。图 3：非劣效性试验分析的可信区间方法还应注意到通过使用 II.2 所指的密切相关的显著性检验方法，有可能计算出 与优效性无效假设相关的
9、 p 值。这也有助于评价有利于非劣效性证据的强度。II.4 一侧和双侧可信区间 这份文件全文中假定所有临床试验使用双侧 95%可信区间，而不论其目的是 什么。除其他益处以外，使用双侧 95%可信区间可以保持显著性检验及随后 估计的一致性。并且它还与 ICH E9 指南注释提出的指南一致。如果使用单侧 可信区间，那么它们应当与 97.5%的概率范围一起使用。在生物等效性研究的特殊情况下，例如按照生物利用度和生物等效性研究指 南的 CPMP 注释推荐的标准，建立双侧 90%可信区间。III.事先定义的意义 等效性或非劣效性的结论明显依赖于作为最大可接受差异所选择的 值。如 果在审查数据后选择 ，那
10、么总是可以选择出一个 值从而得出等效性或 非劣效性的结论。由于 的选择一般很困难，所以不论研究者计划得如何好， 都有产生偏倚的很大空间。对于回顾性选择 ，常常要事先有令人信服的论 据。在设计等效性和非劣效性试验时，这一原因（还有其他原因）使得研究者在研究方案中有必要事先选择 ，并说明作出这一选择的理由。此时还应 当选择相应的可信区间概率范围（通常 95%）。（当目的改变时这些要求如 何应用见 IV.2 节）。如何选择恰当的 将在随后 CPMP 考虑要点中说明。鉴于以下多种原因，有必要事先把试验指定为优效性试验、等效性试验或非 劣效性试验： l 确保对照治疗、剂量、患者人群和终点合理（见 ICH
11、 E10） l 可以根据正确的把握度计算来估计样本量 l 确保事先指定等效性和非劣效性标准 l 可以在方案中描述恰当的分析计划 l 确保试验有足够的灵敏度达到其目标（见 ICH E10）如果试验的目的由优效性向非劣效性转换，或由非劣效性向优效性转换，那 么这些方面产生的困难可能会大于显著性检验和可信区间的解释。IV.比较目的的转换 唯一可能有实际意义的转换是优效性和非劣效性之间的转换。等效性试验太 特殊，因此必须专门进行。IV.1 把非劣效性试验作为优效性试验来解释 如果治疗作用的 95%可信区间不仅都大于-，而且也大于 0，那么就统计学 意义而言在 5%水平（p0.05）有优效性的证据。见图
12、 4。在这种情况下，可 以计算与优效性检验相关的 p 值，并评价这一 p 值是否足够小，从而令人信 服地拒绝无差异的假设。不存在影响这一解释的多重性论据，因为就统计学 而言，它对应的是单个闭合的检验程序。只要新药与对照药的安全性特点相 似，通常这一受益的证明本身就足够。但当不良事件增加时，一定要估计作 用的大小，以评价临床上受益是否足以超越不良反应。图 4：非劣效性转换为优效性有许多其他因素受这一目的改变的影响。IV.1.1 对照药的恰当性 如果对照药适合于证明非劣效性，那么应当有良好对照数据显示它是有效的 治疗。因此，对于证明疗效，在统计学意义方面清楚地证明优于对照药是可 以接受的。IV.1
13、.2 把握度计算 非劣效性试验一般规模较大，因为它们需要排除新药相对于活性对照而言较 小程度的劣效性。但如果新药实际上稍微优于对照药时，那么把握度显示其 非劣效性增加。证明较小程度地优于对照药在理论上需要计划规模更大的试 验。但当试验结束时，可信区间提供的结果可以对实际所获得的精确度进行 具体的评估，从而替代试验前所进行的各种把握度计算。IV.1.3 其他临床受益的大小 由于非劣效性试验中对照药一定是有效的药物，只要优于这种对照药物即说 明优于不治疗（安慰剂）。由于这一原因，除了不良反应增加而影响相对风 险/受益以外，所证明的其他临床受益的大小可能与疗效的主张不相关。但如 果计划的注册申报包括
14、优于对照药的主张时，应当在临床上讨论其他受益的 大小。IV.1.4 分析集的选择 在优效性试验中，根据 ITT（意向治疗）原理的全分析集是首选的分析集， PP（符合方案）分析集可以提供相应的支持。在非劣效性试验中，全分析集 和 PP 分析集同等重要，对于稳健的解释，使用这些数据集时应当得出类似的 结论。目的的转换需要认识到这一侧重点的差异。优效性试验和非劣效性试 验中这两种分析集的相对重要性的详细情况见 ICH E9 指南的注释。IV.1.5 试验质量 显示等效性或非劣效性的试验必须显示与方案中的计划高度一致才可靠。偏 离入选标准、计划的治疗方案、程序和采取措施的方式和准确性等等，都会 降低试
15、验的灵敏度，从而得出“无差异”结论的可能性较大，即使偏离在性 质上是非系统性的或随机的。与这些方案偏离和其他方案偏离相关的偏倚的 大小一般是未知的，可能会使得这一试验无法解释。当两种治疗都无效时 （可能由于给药不当所致），也不能显示治疗组间的差异。这一问题对优效性试验的影响程度不同，因为证明差异本身就是证明试验的灵敏度。但作用 大小的估计也同样受影响。由于这些原因，从非劣效性向优效性转换在结论 中的可信性更大。IV.1.6 结论 从非劣效性试验向优效性试验转换是可行的，前提是： l 试验要按照非劣效性试验的严格要求正确地设计和执行。 l 提出优效性的实际 p 值以独立评价证据的力度。 l 最大
16、限度地强调按照意向治疗原理的分析。IV.2 把优效性试验解释为非劣效性试验 如果优效性试验未能检测出治疗组间显著性差异，可能会关注确定非劣效性 的较低的目的。如果优效性试验按照治疗差异的 95%可信区间的方式总结， 则可信区间的下限可以定量估计新治疗相对于对照药而言的最小估计效果。 当研究方案含有一个可接受的、前瞻性确定的非劣效性边界- 时，下调目 的在方法上不会有很大的问题。见图 5。事先指定非劣效性边界似乎仅在以 非劣效性为目的的试验中是合理的。但在非劣效性结果可以接受用于注册的 所有优效性试验中，明智的做法是在方案中事先指定非劣效性边界，以避免 以后这一选择会产生严重困难。在这些情况下，设计期间就考虑到以后可能 要求说明研究有足够的灵敏度可检测出所关注药物的效果，这也是明智的 （见 IV.2.4 节）。一定要注意有些医学领域内，与活性对照相比的非劣效性 不能作为唯一的或主要的疗效证据，而需要安慰剂对照的试验。在没有前瞻性指定的非劣效性边界的试验中，在事件后应当提供这一量化的 依据，在许多情况下这是不可能的。有可能在观察到
