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1、P2Y12受体抑制剂减轻动脉血栓炎症受体抑制剂减轻动脉血栓炎症哈尔滨医科大学附属第一医院，田野，孙鑫哈尔滨医科大学附属第一医院，田野，孙鑫快速及有效地恢复心肌灌注是治疗急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）的关键。已证实血栓中炎症细胞（中性粒细胞及单核-巨噬细胞）的浸润抑制 AMI 患者冠脉介入治疗术后的心肌灌注。因此，减少血栓中炎症细胞的浸润是促进心肌灌注的潜在治疗策略。P2Y12受体抑制剂，如氯吡格雷、普拉格雷及替格瑞洛等，已被广泛的应用于 AMI 患者抗血小板治疗中。大量研究表明，P2Y12受体在中性粒细胞及单核-巨噬细胞也有表达，且 P2Y12
2、受体抑制剂具有抗炎作用。我们的研究证实，氯吡格雷及替格瑞洛可显著地减少动脉血栓中炎症细胞的浸润，提示 P2Y12 受体抑制剂可能通过减轻动脉血栓炎症促进心肌灌注。1. 炎症细胞促进动脉血栓的形成及抑制心肌梗死后的心肌灌注炎症细胞促进动脉血栓的形成及抑制心肌梗死后的心肌灌注1.1 中性粒细胞及单核中性粒细胞及单核-巨噬细胞促进动脉血栓的形成巨噬细胞促进动脉血栓的形成研究表明，中性粒细胞（Neutrophils）在微血管中阻滞，可通过释放溶酶体酶、碱性磷酸酶、组胺、白三烯类物质、花生四烯酸、自由基及脂氧酶代谢物等损伤内皮细胞或其他组织，导致血小板聚集。同时，中性粒细胞被激活后，形成伪足，胞质变得僵
3、硬，使得其可塑性和可变性降低，通过血管的时间延长，影响血流。另外，中性粒细胞产生和释放大量的炎症因子激活血管内皮系统，改变粘附和抗凝物质的生物特性，促进细胞外胶原连接成分降解，导致组织因子等致凝物质的激活，触发凝血系统，最终促进血栓形成。单核-巨噬细胞（monocyte-macrophages）可促进动脉血栓形成。研究证实，动脉粥样斑块局部炎症反应引起斑块中单核-巨噬细胞大量表达组织因子，而破裂的斑块可将活化的组织因子直接释放入血管腔，诱发血栓形成。同时，越来越多的研究提示循环中单核-巨噬细胞组织因子的表达增加，导致急性血栓性事件中高凝状态的发生。单核-巨噬细胞组织因子的表达增加还能促进血小板
4、活化和 P-选择素的结合，最终引起纤维蛋白的形成和沉积。1.2 动脉血栓中炎症细胞浸润抑制心肌梗死后的心肌灌注动脉血栓中炎症细胞浸润抑制心肌梗死后的心肌灌注动脉血栓中的炎症细胞含量影响血管再通术后心肌灌注水平。Kentaro Arakawa 等研究证实，在 ST 段抬高型心肌梗死患者中，血栓中性粒细胞的含量与心肌损伤的程度呈正相关。Makiko Ueda 研究小组证实，STEMI 患者血栓中的炎症细胞（单核-巨噬细胞及中性粒细胞）含量与血栓大小呈正相关；且血栓中炎症细胞含量越多，不完全 ST 段回落、低心肌充盈显像及左室重构的发生率越高。这些研究提示，动脉血栓中的炎症细胞的浸润可抑制心肌梗死后
5、的心肌灌注。2. P2Y12受体抑制剂受体抑制剂的抗血小板及抗炎作用的抗血小板及抗炎作用2.1 P2Y12受体在血小板及炎症细胞中的表达及作用受体在血小板及炎症细胞中的表达及作用P2Y12属于视紫红质类 G 蛋白偶联受体家族，是位于多种细胞膜表面的跨膜蛋白。二磷酸腺苷（adenosine diphosphate, ADP）是其天然激动剂，ADP 与P2Y12受体结合后可通过一系列细胞内信号传递途径，产生生物学效应。P2Y12受体主要存在血小板膜上，ADP 与 P2Y12受体结合后，能触发形成稳定及持久的血小板聚集效应，导致血栓的形成。最新研究发现，除了表达在血小板上，P2Y12受体还表达于炎症
6、细胞中，包括小胶质细胞、中性粒细胞、树突状细胞及单核-巨噬细胞。P2Y12受体介导炎症细胞的激活及迁移。Kronlage M 等研究表明，P2Y12受体在巨噬细胞迁移过程中发挥关键作用。Sigrun Badrnya 等研究证实，P2Y12受体介导血小板引起的中性粒细胞迁移。Corey M. Webster 等研究证实，P2Y12受体在脑梗塞引起的小胶质细胞迁移及神经毒性中发挥重要作用。2.2 P2Y12受体抑制剂抑制血小板的聚集及激活受体抑制剂抑制血小板的聚集及激活P2Y12受体抑制剂按其化学结构分为噻吩吡啶类和非噻吩吡啶类，具有抑制血栓形成的作用。目前认为 P2Y12受体抑制剂抑制血栓形成是
7、通过抑制血小板的聚集及激活。氯吡格雷和普拉格雷在化学结构上是噻吩并吡啶类药物，具有相似的化学结构，其活性代谢产物上的活性巯基可与 P2Y12受体胞外半胱氨酸残基 Cys17 和Cys270 之间形成二硫键，与 P2Y12受体不可逆结合，导致受体结构改变并永久失活，从而抑制腺苷酸环化酶，并抑制 ADP 引导的 微粒的释放，长时间有效阻止内皮损伤部位的血栓形成。替格瑞洛属于非噻吩吡啶类，是一种环戊基三唑嘧啶类药物，可与 P2Y12受体可逆性结合，不会造成受体构象改变。除了通过阻断 ADP 的激活发挥抗血小板效应外，替格瑞洛还可能具有额外的抗血小板作用机制，如阻断平衡核苷转运蛋白、抑制腺苷重摄取、增
8、加血浆中腺苷水平、兴奋 A2a 受体并激活腺苷酸环化酶及增加血小板内环磷酸腺苷水平等。2.3 P2Y12受体抑制剂的的抗炎作用受体抑制剂的的抗炎作用越来越多的证据表明，P2Y12受体抑制剂具有抗炎作用。以人血小板和内皮细胞进行的体外实验表明，氯吡格雷能抑制 CD40 配体和 P 选择素的表达，提示氯吡格雷可能具有抗炎作用。Ou Liu 等在小鼠腹主动脉瘤模型中发现，氯吡格雷能明显减慢动脉瘤的发展，并减少血管炎症因子的表达，减小巨噬细胞的浸润及基质金属蛋白的表达，提示氯吡格雷可能通过抗炎作用延缓动脉瘤的进展。Li-Xin Jia 等研究证实氯吡格雷减轻高血压诱导的心肌炎症及纤维化。除了体外和动物
9、实验，临床研究也有类似发现。在 ASCET 研究中，稳定性冠心病患者氯吡格雷治疗 1 年后的炎性因子血清 c 反应蛋白、TNF-a、II -6、II -10、MCP-1、CD40 配体、P 选择素、转化生长因子- 均有明显降低。相似的结果也在动脉粥样硬化血栓形成疾病的患者中被证实。3. P2Y12受体抑制剂减轻动脉血栓炎症受体抑制剂减轻动脉血栓炎症3.1 P2Y12受体抑制剂减少动脉血栓中炎症细胞的浸润受体抑制剂减少动脉血栓中炎症细胞的浸润我们的研究，采用 10% FeCl3诱导建立兔颈动脉血栓模型，分别给予生理盐水、氯吡格雷及替格瑞洛治疗，并进行 HE 染色和电镜检测，观察动脉血栓中炎症细胞
10、的含量。结果显示，与对照组相比，氯吡格雷组及替格瑞洛组每平方毫米面积的血栓中炎症细胞含量分别减少 34%及 69%；与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组每平方毫米面积的血栓中炎症细胞含量减少 53%。3.2 P2Y12受体抑制剂受体抑制剂减轻动脉血栓炎症减轻动脉血栓炎症的可能机理的可能机理P2Y12受体抑制剂氯吡格雷及替格瑞洛减轻动脉血栓炎症的可能机理包括直接及间接作用两个方面。首先，氯吡格雷及替格瑞洛可能直接作用于炎症细胞的 P2Y12受体，抑制炎症细胞迁移。大量的文献已证实当 P2Y12受体被其配体 ATP 或 ADP 激活，将会在炎症细胞迁移中发挥关键作用。Corey M. Webster 等人
11、曾报道过由氯吡格雷所致的 P2Y12缺乏或抑制可减轻神经元损伤反应中小胶质细胞的迁移。kronlage M 等人证实 P2Y12受体缺陷小鼠的巨噬细胞趋化功能受损。这些研究提示，P2Y12受体抑制剂可能通过抑制炎症细胞的 P2Y12受体，抑制炎症细胞迁移。其次，氯吡格雷及替格瑞洛对抗血栓炎症的作用可能基于它们对血小板抑制作用而产生的。血小板是炎症介质和因子的重要来源，可以募集中性粒细胞和巨噬细胞。此外，活化的血小板被证实可激活血小板-白细胞间相互作用，这与一些炎性疾病的发病机制有关。Xiao Z 等人发现经氯吡格雷治疗的急性非 ST段抬高型心肌梗死患者的循环血中血小板-单核细胞与血小-板中性粒
12、细胞结合物会显著减少。在腹主动脉瘤的小鼠模型中，Elisabetta Liverani 等报道抑制血小板将显著降低巨噬细胞募集到动脉瘤组织中。此外，P2Y12受体激活被证实在血栓形成部位参与血小板-白细胞聚集体的形成。这些研究表明，血小板P2Y12受体抑制剂可能通过阻断血小板-巨噬细胞和血小板-中性粒细胞聚集物，从而达到减少血栓中炎性细胞浸润的作用。4. P2Y12受体抑制剂减轻动脉血栓炎症的意义受体抑制剂减轻动脉血栓炎症的意义综上所述，P2Y12受体抑制剂氯吡格雷和替格瑞洛可显著降低血栓中炎性细胞的浸润。已证实，血栓中炎症细胞浸润显著地抑制 AMI 患者冠脉介入治疗术后心肌再灌注。因此，我们的研究表明，在行冠脉介入治疗手术的 AMI 患者中，抗栓药物替格瑞洛和氯吡格雷，除了抑制血小板作用外可能还具备额外的减轻血栓炎症的作用，从而促进心肌灌注。
