一线TKI早期治疗反应不佳考虑换用尼罗替尼或者达沙替尼

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1、慢粒一线 TKI 早期治疗反应不佳考虑换用尼罗替尼或者达沙替尼摘要：临床证据表明对 TKI 早期治疗反应良好与良好预后相关。资料显示，对于次佳临床 反应，相当部分的患者二线 TKI 可以达到挽救治疗效果。指南推荐对一线 TKI3 个月未达 最佳反应者，考虑更换药物，使得临床医生及时干预，以达最佳疗效。1、 介绍依马替尼是治疗慢粒的第一个络氨酸激酶抑制剂（TKI） ，在随机的干扰素加阿糖胞 苷与格列卫的国际对照实验中（IRIS） ，格列卫显著提高了完全细胞遗传学缓解率，降低了 进展为加速期和急变期的比例。IRIS 的长期观察显示格列卫在很大部分患者取得了持久的 细胞遗传学和分子生物学反应。IRI

2、S 分析显示 12 个月时的完全细胞遗传学缓解与 5 年 PFS 相关。感谢 IRIS 的分析，欧洲 9(ELN)和美国(NCCN)都提出了在前 18 个月格列卫治疗不同 时间点期望达到的反应状况。ELN 定义了最佳反应、次佳反应、治疗失败；同时指出了可 能导致治疗反应不佳的预警特征，使更加频繁的监控成为必要。虽然减少了获得最佳反应 的看机会，但因为 ELN 认为持续的格列卫治疗可以让次佳反应者获益，因此它推荐继续原 剂量的格列卫或者加量；或者换用尼罗替尼或达沙替尼。NCCN 在其肿瘤学临床指南中定义了最佳治疗反应和治疗失败，但没有次佳反应。 NCCN 建议，对标准剂量格列卫未达最佳反应者，在

3、某一时间发生次佳反应者，应更换尼 罗替尼、达沙替尼或者博舒替尼，如无可选择，可以增加格列卫剂量，考虑干细胞移植或 者选择临床试验。Ponatinib 作为三线 TKI。但 NCCN 并未对其应用进行定位。显然，无论是根据 ELN 还是 NCCN，当治疗失败时都应改变治疗。不清楚的是： 究竟是次佳反应还是治疗失败时改变治疗，因为两个指南在这一点是不一致的。本综述分析资料显示对格列卫治疗早期取得取得细胞遗传学和分子生物学反应者， 提示长期无病生存，临床资料提示在格列卫不耐受或者耐药时应应用新的 TKI（尼罗替尼、 达沙替尼或者博舒替尼） 。可得到的证据提示早期识别对依马替尼治疗反应不佳者，及时换

4、药，可以提高长期治疗效果。2、 对 TKI 治疗早期反应良好提示良好长期结果很多研究评估了依马替尼治疗反应的预后意义（图 2） ，出现了几个重要的概念。第一， 在任何时点，好的反应比差的反应有更好的预后。这与比较时的反应程度无关。干扰 素治疗失败后应用依马替尼的患者，在 12 个月时获得 MMR 或者 McyR，较之仅获得CyR 或者血液学缓解的患者，有显著高的 10 年 OS。与此类似，IRIS 的研究显示，依 马替尼治疗者，在 18 个 时获得 MMR 较之未获得 MMR 者有高得多的 7 年 EFS，提 示依马替尼治疗反应差者易出现疾病相关事件。第二，早期获得深水平的反应者较晚期获得深水

5、平反应者有更大机会长期良好生 存，研究显示如果在依马替尼治疗的第 3、6、12 个月时不能获得 CCY，则随着时间过 去，获得稳定的 CCyR 和 MMR 的机会下降了。两个独立的研究发现在 6 和 12 个月而 不是 18 个月获得良好反应者的 5 年和 7 年的 OS、PFS、CCyR 显著好于无反应者。 （ELN 标准，分别对应最佳反应者；次佳和治疗失败者）第三，分析显示，依马替尼治疗 3 个月时 BCR/ABL 水下降至10%是显著的长 期预后指标。最初在 IRIS 的子集分析中提出，后来被 MD.Andson 癌症中心证实，比 起那些在三个月时 BCR/ABL1 水平10%的患者，大

6、于者获得 CCyR 和 MMR 的几率显著 降低，疾病进展可能性显著增高。更多的研究显示三个月时 BCR/ABL1 水平10%的患 者与以下结果显著相关：12 个月时获得 MMR，CMR、CCyR，24 个月时 MMR、PFS，更低 的任何时候向 AP/BP 转化；更高的 5 年 OS、PFS 和 8 年 OS、PFS、EFS、CCyR.基于这些 观察，NCCN 确定 3 个月时 BCR/ABL1 水平10%的为重要的预后基础。第四，证据显示，次佳反应者和失败者结果相同。一个研究发现，依马替尼治疗 6 个月次佳反应者和失败者有同样的 4 年 EFS 和 TFS，显著低于最佳反应者。两个独 立的

7、研究发现既往制定的在 3 个月、6 个月、12 个月的次佳反应标准足以很好的区分 良 好和差的结局的患者。尼罗替尼和达沙替尼的可供类似分析的资料少，但是已有的资料提示早期反应良 好与良好长期结果相关。由于这是一个大家有强烈兴趣的领域，进一步的关于尼罗替 尼和达沙替尼的报告和研究期望能尽快出现。这些发现再次强调了 TKI 治疗时早期鉴别次佳反应者的重要性。虽然 NCCN 指南最 近更新后推荐在 3 个月时 BCR/ABL1 水平10%更换 TKI，临床医生需要注意基于单次评价 做出决定可能导致不必要的换药。有证据显示有不同于 3 个月时的 BCR/ABL 水平改变的预 后因子，在 ELN 和 N

8、CCN 的指南中，恰当的检测需要与敏感度大于 104IS 一致的 QRT-PCR 检 测来评价治疗反应及作残留病检测。应用其他不敏感的或者非标准的方法，如非 IS 标准 qRT-PCR，可能导致不恰当的治疗决定。此外，NCCN 指南建议不用 FISH 检测作为治疗反应 的监测，因为当 PH 染色体阳性率低于 5-10%时，FISH 监测变得不确定。而且，3 个月治疗 反应不佳的患者需要作基因突变检测以及评价是否对治疗严格执行。资料显示不严格忠于 依马替尼治疗者与治疗反应不佳密切相关。如果确证患者未严格用药，那么需要对患者进 行相关教育，加强随访，提高治疗依从性，随之也会提高治疗反应。6 个月后

9、应对这些患 者进一步评价，如果治疗无改善，那么需要调整治疗方案。3、 一线依马替尼后二线尼罗替尼和达沙替尼、博舒替尼 在尼罗替尼和达沙替尼被认可作为一线治疗慢粒慢性期药之前，二者都是依马替尼一 线治疗之后的二线用药。现在博舒替尼 被仅作为二线用药。依马替尼之后的二线 TKI 用药的研究总结见表 3.基于这些研究，几个值得注意的观念出现了。首先，二线药物， 包括尼罗替尼和达沙替尼、博舒替尼 可以得到更高的反应率，包括 MMR，包括依马 替尼初治反应不佳的患者。其次，剂量增大可以让对标准剂量依马替尼反应不佳的患 者提高反应率，但是这些患者换用尼罗替尼和达沙替尼可以获得更好的反应。几个研究证实，二线

10、尼罗替尼、达沙替尼较高剂量依马替尼（400mg BID）有显著更高的 CHR、CCyR、MMR，以及更好的 PFS。另外，早期换用二线 TKI 较晚期换更有效。 在 TIDELII 的研究中，治疗反应不佳（BCR/ABL 水平 3 个月大于 10%，6 个月大于 1%，12 个月大于 0.1%）直接换用尼罗替尼较加大依马替尼剂量后再换用者在 12 个月 时有更好的 CMR。然而，在 24 个月时两组的 CMR 率相同。早期换用二线药物获得更 好的 CMR 率是否可以取得更好的长期效果不能确定。一个包含三个临床试验的回顾荟 萃分析显示，该研究二线药物为达沙替尼，当患者对依马替尼不耐受或失效时换药

11、， 失去主要 CyR 即换药（早期干预组）较主要 CyR 和 CHR 都失去才换药者（晚期干预 组）获得了更好的 CHR、CyR、MMR 及 24 个月 EFS、TFS、OS。虽然这些研究中达 沙替尼剂量不同，但是核心提示即早期换药较晚期换药可以获得更好的效果这一点是 一致的。现在，仅 ELN 指南有临时的关于尼罗替尼和达沙替尼次佳反应标准，这些标准 是基于慢粒慢性期治疗反应确定的，即在 3 个月时 BCR/ABL1 水平大于 10%或者 24 个月时显著低的 MMR 或者 MCyR。因此，10% BCR/ABL1 在一线和二线 TKI 都作为 预后阈值指标。4、 依马替尼不耐受时尼罗替尼、达

12、沙替尼、博舒替尼作为二线用药TKI 制剂的安全性在很大程度上具有重叠性。非血液学毒副作用比如恶心、皮疹、头 痛、疲乏以及腹泻在一二线药物中都常见。伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼和博舒替尼都 可发生 34 级血液学反应，如粒缺（发生率分别为 16.7%、31%，36%，11%） ，血小板减 少（分别为 8.9%、23%、30%、26%） ，贫血（分别为 4.4%、11%、13%、9%） 。 虽然患者对一线伊马替尼不耐受换用二线的尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼通常耐受 良好，但此时需更加注意，在伊马替尼不耐受出现的副反应可以交叉出现在换用的二线药 物应用时。临床资料显示应用伊马替尼发生的非血液学不耐受

13、并不常见于二线药物，且极 少引起停药。因伊马替尼血液学不耐受换药后更易交叉发生二线药物，但导致停药的情况 为尼洛替尼 7/31 例，达沙替尼 6/43 例，博舒替尼 12/88 例。总体而言，应用伊马替尼发生 的非血液学毒副作用不易发生于换用的二线药物。应用伊马替尼发生过血液学毒副作用， 尤其发生典型骨髓抑制时，换用二线药物后，可能受益于严密的监测，特别是在换药后的 前 23 月。5结论伊马替尼，以及近期尼洛替尼和达沙替尼的研究，强烈提示 TKI 治疗反应的深度 和时间都是长期反应和生存的预后因素。TKI 治疗 3 个月时的反应似乎显著与细胞遗 传学反应、分子生物学反应、以及长期 OS、PFS、EFS 等相关。因此，那些治疗 36 个月时反应达到或超过临界点的患者被认为是治疗反应良好；未达到临界点的患者需 要更加严密的监测。目前尚缺乏预测指标，患者在 3 个月时反应不佳是否换药更好， 仍是令人感兴趣的课题，需要进一步探索。 对伊马替尼耐药的患者，NCCN 和 ELN 都建议换药。临床资料提示换用二线 TKIs 比伊马替尼增加剂量取得了更好的细胞遗传学和分子生物学反应。而且，早期换药比 晚期换药与更好的治疗总体效果相关。