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1、渗透泵控释胶囊的相关研究1 仪器与材料 1.1 试剂对乙酰氨基酚（纯度 99.5%，温州康乐制药有限公司）；乙酸纤维素，聚乙二醇（PEG）22000，PEG24000，柠檬酸三丁酯（国药集团化学试剂有限公司） ；PEG2400（温州市鹿城九泰化学试剂公司） ；其余均为分析纯，水为纯化水。1.2 仪器智能药物溶出仪（D2800LS，天津大学无线电厂） ，紫外分光光度计（UV27502PC，上海欣茂仪器有限公司） ，电子天平（BS300S2WE1，北京赛多利斯仪器系统有限公司） ，扫描电镜（S23000N，HITACHI） 。2 实验方法2.1 渗透泵胶囊壳的制备2.1.1 囊壳配方以乙酸纤维素为
2、主要囊材，选择甘油，柠檬酸三丁酯，PEG2400，PEG24000，PEG2000 增塑剂和致孔剂，以丙酮和无水乙醇混合液作为溶剂。2.1.2 囊壳制备工艺采用蘸胶法制备胶囊壳。称取处方量的乙酸纤维素，加入溶剂，超声溶解，配成乙酸纤维素溶液，加入处方量的增塑剂和致孔剂混匀，用模具在乙酸纤维素液中蘸胶，室温下干燥约 15min，采用注射用针头加热后快速打孔，经过封胶，拔壳，切割，整理即得胶囊壳。2.2 渗透泵胶囊剂的制备2.2.1 囊心物灌装以对乙酰氨基酚为模型药物，与适宜的渗透促进剂混匀，以粉末直接灌装制备渗透泵胶囊剂，灌完后在接口处封上与囊壳相同材料的胶液，吹干即得。每粒胶囊含对乙酰氨基酚1
3、00mg.2.2.2 含量测定对乙酰氨基酚原料及所用辅料的紫外扫描结果显示，药物水溶液在 243nm 处有较好吸收，辅料在该波长下无吸收，精密称取对乙酰氨基酚原料制备标准曲线，以吸光度（A）对浓度（C，gmL 21）进行线性回归，得到的标准曲线方程为：C= 0.0165A-0.0004，r=0.9999，说明药物在浓度 1.5238.0gmL 21 范围内线性关系良好。2.2.3 释放度研究选择囊壳配方中不同增塑剂，致孔剂，释药孔径大小，渗透促进剂等参数进行释放度研究。选取超声脱气后的纯化水作为释放介质，按照中华人民共和国药典2005 年版二部释放度测定方法第一法，释放介质 900mL，转速
4、100rmin 21，介质温度（37.00.5）。分别于不同时间1，2，4，6，8，12，16，24h 取样 5mL，同时补充等体积同温释放介质，经孔径 0.45m 微孔滤膜过滤后于 243nm 处测吸光度，以释放介质为空白，计算药物累积释放百分率。2.2.4 胶囊壳表面形态特征取释放前，后胶囊壳，充分干燥，在真空条件下喷金，置于扫描电镜下观察其表面结构。3 结果3.1 渗透泵胶囊壳性状胶囊壳外观呈无色透明或略带白色，有一定的硬度，在（37.00.5）的水中不溶，胶囊在释药前后形状保持不变 3.2 增塑剂和致孔剂种类，致孔剂量，释药孔径对渗透泵胶囊中药物释放影响的结果3.2.1 增塑剂种类的影
5、响以丙酮为溶剂，乙酸纤维素 丙酮=2.617.4（gmL 21） ，分别以乙酸纤维素量 10%的甘油，PEG2400和柠檬酸三丁酯为增塑剂，释药孔径为 0.91mm，制备得到胶囊的药物释放结果.以乙酸纤维素量的 10%PEG2 400 为增塑剂得到的胶囊壳药物释放较快，该药物释放差异可能是由于不同增塑剂亲水性或结构差异决定，但深层机制有待研究。3.2.2 增塑剂用量影响根据上述结果，以 PEG2400 为增塑剂，不同增塑剂含量制备渗透泵胶囊壳。以乙酸纤维素量 10.0%，12.0%和 13.5%的 PEG2400 作为增塑剂来考察药物释放，释药孔径为0.91mm，增加 PEG2400 的量，能
6、使药物释放的速度有所增加，但是增加幅度不大。因 PEG2400 为液体，用量少时易使囊壳变脆，硬，表面粗糙；用量增加时囊壳变软，制备过程中也会以液体形式渗出；实验结果显示以乙酸纤维素量 10%的 PEG2400 能维持胶囊壳较好的形状，对制备工艺无影响。3.2.3 致孔剂的影响调整囊壳配方，以 PEG2400 10%为增塑剂，分别以聚维酮 2K30（PVP2K30） ，PEG2 4000，PEG22000 为致孔剂制备囊壳，释药孔径为 0.91 mm；溶剂为丙酮 无水乙醇=4：1，以PVP2K30 为致孔剂药物的释放略有增加，随着 PVP2K30 量的增加，胶囊壳变软；以 PEG24000 为
7、致孔剂，药物的释放有较多增加，但药物释放仍未达到 24h 释放 90%的控释制剂要求，PEG4000 量增加后在溶剂中溶解困难；因 PEG2000 比 PEG24000 的水溶性更好，因此采用以 PEG22000 为致孔剂，随着致孔剂量增加，药物的释放加快，当 PEG22000 含量达 30%时，胶囊中药物 24h 平均释放达到了 93.5%.3.2.4 释药孔径大小的影响以 PEG240010%为增塑剂，10%PEG24000 为致孔剂制备胶囊壳，以不同释药孔径考察药物释放，溶剂为丙酮 无水乙醇=4：1，释药孔径增大，药物的释放有较多增加。但若释药孔过大，会导致药物直接从释药孔中漏出。3.2
8、.5 渗透促进剂对药物释放速率的影响以乙酸纤维素量 10%的 PEG2400 为增塑剂，15%PEG22000 为致孔剂，乙酸纤维素 溶剂=2.617.4（gmL 21）制备胶囊壳，药物与渗透促进剂混合物后以粉末填充，药物量 100mg，释药孔径为 0.91mm，氯化钠为渗透促进剂，药物的释放有增加，但随着氯化钠量的增加药物释放并没有快速增加，估计与氯化钠在囊内形成了饱和溶液，渗透压恒定有关；以 PVP2K30 为渗透促进剂，随着 PVP2 K30 量的增加，药物释放有加快的趋势；当对乙酰氨基酚：PVP2K30=1：1.3，对乙酰氨基酚 PVP2K30 氯化钠=2：1：2 时，24h 药物平均
9、释放均90%，达到控释制剂的释放度要求。3.3 释药模型的拟合根据以上实验结果，选用增塑剂为乙酸纤维素量 10%的 PEG2400，致孔剂为 30% PEG22000 的配方制备的渗透泵胶囊壳，灌药释放后测得的各时间点药物累积释放百分率平均值分别以零级释药模型，一级释药模型，Higuchi 方程进行释放百分率 Mt/M（Mt 为 t 时间累积释放量，M为时的累积释放量，即胶囊中的药物含量）和时间（t）进行拟合，释药曲线以零级释药方程拟合时其拟合度最大，均方误差最小，拟合度最高。因此，该渗透泵胶囊中药物释放达到了零级控释的设计要求。3.4 囊壳电镜扫描结果释药前后，胶囊壳表面结构均较致密；释药孔
10、周围表面可见，释药孔周围光滑致密；从囊壳切面看，囊壳光滑致密的表面下，内部呈现疏松多孔的结构，这些孔隙有可能为致孔剂溶解后所留下，为水分的进出提供了通道。4 讨论笔者前期实验采用乙酸纤维对普通胶囊壳素进行外包衣，内包衣和内外包衣制备渗透泵胶囊壳，药物粉末灌装后封口。该胶囊中药物虽可保持一定的控释性，但均不能避免药物释放过快的现象，可能与乙酸纤维素膜较薄或药物从囊帽和囊体的结合处缝隙释放有关；囊壳较薄，在胃肠道中无法维持原来形状，因此在体内无法提供一个药物形成溶液渗透的空间，药物释放行为不规律。本实验采用 1 号胶囊壳模具，蘸胶法制备工艺，乙酸纤维素 溶剂=2.6：17.4（gmL 21） ，制得的胶囊壳具有较好的硬度，在（37.00.5）释放介质中能维持一定的强度；释放前后囊形不变，保证药物有充分形成溶液和渗出的空间。渗透泵控释胶囊壳的开发，为探索药物控释制剂的制备提供了很好的研究模型，可以加速该类控释制剂的研究和开发，相关制剂的体内实验尚待进一步研究。
