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1、甲磺酸伊马替尼Glivec【别名】格列卫【作用与用途】本品是蛋白酪氨酸激酶抑制剂，在体外、细胞内和体内均能强效抑制 Bcr-Abl 酪氨酸激酶。它可以选择性抑制 Bcr-Abl 阳性细胞株的增生并且诱导其凋亡。此外，本品还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子(SCF)，c-Kit 受体的酪氨酸激酶，从而抑制由 PDGF 和干细胞因子介导的细胞行为。本品胶囊剂的平均绝对生物利用度为 98%；约 95%与血浆蛋白结合；在人体内主要循环代谢产物是N-去甲基哌嗪衍生物，在体外其药效与原药相似。半衰期为 18 小时，7 天内约可排泄所给药物剂量的 81%，其中从大便中排泄 68%，尿中排
2、泄 13%。约 25%为原药（尿中 5%，大便中 20%） ，其余为代谢产物，大便和尿中活性代谢产物和原药的比例相似。用于治疗费城染色体（Bcr-Abl）阳性的、慢性期；慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期；-干扰素治疗失败后的慢性期患者；不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者。 【剂量与用法】开始剂量 ：对慢性粒细胞白血病急变期和加速期患者，本品的推荐剂量为 0.6g/日；对干扰素治疗失败的慢性期患者，以及不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者，推荐剂量为 400 mg/日，均为每日 1 次口服，宜在进餐时服药，并饮一大杯水，只要有效，就应持续服用
3、。如果血象许可，没有严重药物不良反应，在下列情况下剂量可考虑从 400 mg/日增加到 600 mg/日，或从 600 mg/日增加到 800 mg/日（400 mg，分 2 次服用）：疾病进展、治疗至少 3 个月后未能获得满意的血液学反应，已取得的血液学反应重新消失。下列情况中必须调整剂量 ：如治疗过程中出现严重非血液学不良反应（如严重水潴留） ，宜停药，直到不良反应消失，随后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。严重肝脏毒副作用时剂量的调整 ：如胆红质升高超过正常范围上限 3 倍或转氨酶升高超过正常范围上限 5 倍，宜停药，直到上述指标分别降到正常范围上限的 1.5 或 2.5 倍以下。【不
4、良反应】消化系统：恶心、呕吐、食欲不振、腹泻、消化不良、腹痛、腹胀、便秘、口干、食欲增加。胃肠道出血、黑便、胃溃疡、胃炎、胃食道反流、口腔溃疡、黄疸、肝酶升高、高胆红质血症。运动系统：肌痛、肌痉挛、关节肿胀。水潴留、周身浮肿。表现为眶周浮肿、下肢浮肿、胸水、腹水、肺水肿、阴囊水肿、血管性水肿、体重迅速增加。可致充血性心力衰竭和肾功能衰竭而死亡。也可见脱水、体重下降。发热、疲劳、乏力、畏寒和体重增加。血液系统：中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、全血细胞减少、出血。高尿酸血症、低钾血症、高钾血症，低钠血症。神经系统：头痛、眩晕、味觉障碍、感觉异常、失眠、出血性卒中、晕厥、周围神经病变、坐骨神经痛、
5、感觉减退、嗜唾、偏头痛、抑郁症。不适和体重减轻。败血症、肺炎、单纯疱疹、带状疱疹和上呼吸道感染、风疹、甲真菌病。心血管系统：鼻衄、血肿、高血压、低血压、潮红、四肢发冷、心力衰竭、肺水肿、心动过速。呼吸系统:呼吸困难、咳嗽。泌尿生殖系统：肾衰、肌酐升高、男性乳房女性化、乳房肿大、阴囊水肿。感觉器官：结膜炎、流泪增多、眼刺激症状、视力模糊、结膜出血、眼干、眶周浮肿。皮肤损害：脸肿、眶周肿、瘙痒、红皮症、皮肤干燥、脱发、盗汗、瘀斑、多汗、荨麻疹、指甲断裂、光过敏反应、紫癜。血清碱性磷酸酶增高、血肌酐增高、 药物过量：（连续 6 天每日服用格列卫 1200 毫克）可出现血肌酐、腹水、转氨酶以及胆红素的
6、升高。【注意事项】对本药活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。 妊娠期、哺乳期妇女禁用。严重心衰者慎用。肝功损害者慎用。定期监测体重，如用药过程中体重出乎意料地快速增加，应作详细检查，必要时采取适当支持治疗和处理措施。治疗第 1 个月宜每周查 1 次全血象，第 2 个月每 2 周查 1 次，以后则视需要而定（如每 23 个月查1 次） 。若发生严重中性粒细胞或血小板减少，应调整剂量。开始治疗前应检查肝功能（包括转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶） ，随后每月查 1 次或根据临床情况决定，必要时宜调整剂量。应该在进餐时服用，同时大量饮水以减少胃肠道的刺激反应。【药物相互作用】甲磺酸伊马替尼使辛伐他丁（CY
7、P3A4 底物）的平均 Cmax 和 AUC 分别增加 2 倍和 3.5 倍。当同时服用本药和治疗窗狭窄的 CYP3A4 底物（如环孢素、哌咪清）时应谨慎。甲磺酸伊马替尼可增加经 CYP3A4 代谢的其他药物（如苯二氮类、双氢吡啶、钙离子拮抗剂、和HMGCOA 还原酶抑制剂等）的血浆浓度。甲磺酸伊马替尼与 CYP3A4 抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、红霉素和克拉仙）合用时必须谨慎。甲磺酸伊马替尼与华法令合用可见到凝血酶原时间延长。因此在甲磺酸伊马替尼治疗的始末或更改剂量时，若同时在用双香豆素，宜短期监测凝血酶原时间。同时给予诱导 CYP3A4 酶的物质（如：地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、苯
8、巴比妥或藤黄科植物贯叶连翘，又名圣约翰草）后，甲磺酸伊马替尼的血浆浓度降低，疗效减低。合用时应谨慎。避免使用含有扑热息痛的非处方药和处方药。 【制剂】100 毫克/硬胶囊.【贮存】温度不能超过 30。【有效期】2 年。目前慢性期格列卫的用法似乎存在争议，一种观点是要么 400mg，要么停药；另一种观点是如果反复用400mg 都导致血象下降很多的话就应改用 300mg。不知道哪一种用法更合理一点。大家都来发表发表见解看。 1/ 中国人的体表面积和外国人相比远远不如，加上临床上很多人出现骨髓抑制。所以认为其实 300也已经足够2/ 我曾经的一个 CML 急变,由于服用 600MG 格立卫后肝损害严
9、重,所以改为了三百,一样缓解了,所以个人认为国人可能不必用国外的剂量. 3/ 格列卫有推存剂量，但也应根据病情调整，白细胞过低特别是粒缺时考虑暂停药。有经济能力，建议长期维持，维持剂量在治疗中调整，但一般在 300mg/d 以上。以一天 400mg 作为起始剂量，然后根据情况调整，不必把剂量限制在一天 400mg 以上，也不必固定于 400mg。在一个关键的期临床试验中，147 个有转移的或者不能手术切除的 c-Kit（CD117）阳性的 GIST 患者接受了每日口服 400mg 或者 600mg 的格列卫治疗。多数患者已经接受了手术治疗和/或者化疗。该研究的主要目的是评价客观反应率。通过 C
10、T 和 MRI 扫描来监测肿瘤的大小和体积，部分患者接受 18FDGPFT 成像来监测基线时和治疗后 1 个月的转移瘤活性。80%的患者通过格列卫治疗后取得了较好的临床效果。在 40.1%。 （n=49）的 GIST 患者中达到了确认的部分缓解（肿瘤大小减少了 50%99%） 。另外 41.5%（n=61）的患者病情稳定，其中有 28 位患者有未确定的部分缓解，或肿瘤消退达 26%49%。总的来说，该药物的耐受性比较好，大多数不良反应为轻中度。个别也有胃肠道出血、体液潴留和水肿的报道。GIST 常易发生腹腔内复发及肝脏转移。如证实为转移，则首先测定免疫组化，如 c-Kit（CD117）阳性，则
11、可使用：格列卫 400mg QD 用至病情进展， （GIST 约 97%c-Kit（CD117）阳性，很少一部分为阴性） ，如 c-Kit（CD117）阴性者，可采用化疗，但化疗一般效果较差，但近期有一个 c-Kit（CD117）阴性 GIST患者，化疗效果颇佳。其所用化疗方案为：IFO：5g/m2 分为 4 天使用；ADM：50mg/m2 分为 3 天使用；DDP：100mg/m2 分为 3 天使用 21 天一周期。即便是免疫组化 cd117 阴性的病例，也有一部分对格列卫有反应，因为格列卫可能通过 pdgfr-a 受体对肿瘤产生作用，而不仅仅是 kit 受体。1.确定诊断胃肠间质瘤,该病是
12、近几年有较深刻认识,要看恶性程度:肿块大小,分化程度,核分裂像多少,是否伴有坏死. 判断良性和恶性的标准里面有一条是核分裂像5/502.CD117 是否阳性,3.若阳性可用 格列为,家庭条件要容许,大概 1 年的费用 20 多万.4.应用格列为,治疗效果显著.5.若 CD117-,则用格列为效果一般,劳民伤财.与应用别的化疗无差别.6.建议到上海肿瘤医院咨询一下,去时带着病理片子和免疫组织化学片子,和蜡块,及手术情况治疗情况,应该有满意的结果.(朱教授周 2 特需窗口,病理科)CD117,CD34，目前诊断间质瘤的免疫组化最有用的指标，两个均阳性，间质瘤的诊断没有问题。sma，s100，nse
13、 是鉴别该肿瘤是否为其他方向分化。间质瘤理论上讲 CD11795为阳性,该肿瘤在 HE 光镜下基本就能诊断了，目前很多单位做 CD117,目的是为诊断和治疗的标准化。胃肠间质瘤（GLST）的定义为主要发生于消化管道含有梭形细胞、非普通型上皮样细胞或含有两种细胞并显示 CD117 活性的间叶细胞瘤。最新研究显示，GIST 有其独特的影像学表现、病理学特征、免疫组化和分子生物学特征，使其在诊断、治疗等方面有了较大的进展，并逐渐达成共识。GIST 的发展史1960 年 Martin 首先报道一种胃壁的胞质丰富的圆形或多角形细胞肿瘤，随后出现了胃奇异型平滑肌瘤、平滑肌母细胞瘤、上皮样平滑肌瘤以及胃肠道
14、自主细胞瘤等的陆续报道；1983 年 Mazur 和 Clark 等发现缺乏平滑肌细胞的超声结构特征和免疫组化特征的一组非上皮源性的胃肠道间质性肿瘤，确定命名为GIST；1998 年 Hirota 和其同事研究了大量此类肿瘤后证实其具有 kit 原癌基因蛋白的功能获得性突变，从而为分子学治疗即应用 kit 受体酪氨酸激酶抑制剂治疗 GIST 提供了有效的治疗手段。GIST 的组织病理学特征1998 年提出 GIST 起源于 Cajal 间质细胞（ICC） ；ICC 和 GIST 均表达 Kit 蛋白，GIST 表型与消化道间质Cajal 细胞 kit 均可为阳性，具有类似的超微结构特点，故有学
15、者建议称其为胃肠道起搏细胞瘤。但不是所有的 GIST 均可见 CD117 阳性，电镜下也不是所有的肿瘤细胞都是 ICC，所以 Cajal 细胞来源学说不能完全解释 GIST 的分化特点。组织学特征GIST 有两种基本的组织学结构，梭型（6070）和上皮样（3040）细胞型，两种细胞型常出现在一个肿瘤中。有学者根据细胞成分含量的不同，将其分为梭形细胞型，上皮样细胞型和混合型三类。上皮样瘤细胞圆形或多边形，嗜酸性；部分细胞体积较大，核深染，形态多样；见到糖原沉积或核周空泡样改变。梭型瘤细胞与平滑肌瘤细胞很相似，呈梭形或短梭形，胞质红染，核为杆状，核形两端稍钝圆、漩涡状、呈束状和栅栏状分布。间质可见
16、以淋巴细胞和浆细胞为主的炎性细胞浸润，大型肿瘤常可见间质黏液变性、透明变性、坏死、出血及钙化。不同部位的 GIST 所含的细胞型不同。胃 GIST 有 7080为梭形细胞型，2030为上皮样细胞型，即以往诊断的上皮样平滑肌瘤或平滑肌母细胞瘤或肉瘤，小肠 GIST 通常为梭形细胞型，良性肿瘤细胞呈车轮状排列，有较明显的细胞外胶原纤维，在电镜下呈特征性的“团状纤维”结构。食管和直肠的 GIST 多为梭形细胞型，瘤细胞排列结构多样，有束状、编织状、车轮状、栅栏状、实性片状和腺泡样或器官样。超微结构特征在电镜下，GIST 显示出不同的分化特点：有的呈现平滑肌分化的特点，如灶状胞质密度增加、伴有致密小体的胞质内微丝、胞饮小泡、扩张的粗面内质网、丰富的高尔基体和细胞外基底膜物质灶状沉积，此类肿瘤占绝大部分。有的呈现神经样分化特点如复杂的细胞质延伸和神经样突起、微管、神经轴突样结构以及致密核心的神经内分泌颗粒等。还有小部分为无特异性分化特点的间叶细胞。免疫组织化学特征CD117 目前被认为是诊断 GIST 的主要标记物之一，有 81100的 G
