《T细胞活化及共刺激分子信号转导与动脉粥样硬化的关系》由会员分享，可在线阅读，更多相关《T细胞活化及共刺激分子信号转导与动脉粥样硬化的关系（7页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 细胞活化及共刺激分子信号转导与动脉粥样硬化的细胞活化及共刺激分子信号转导与动脉粥样硬化的关系关系作者：韦柳霞,朱继金 作者单位：广西医科大学研究生学院，广西 南宁【摘要】T 细胞介导的针对斑块抗原的适应性免疫应答反应是动脉粥样硬化(AS)一系列炎症反应的主要环节。初始 T 细胞接受抗原后的活化必须依赖 T 细胞共刺激分子介导的共刺激信号通路。通过调控 T 细胞共刺激分子抑制 T 细胞介导的炎症反应可延缓动脉粥样硬化的进程，为动脉粥样硬化的免疫治疗提供了新的靶点。【关键词】 T 细胞;T 细胞共刺激分子;动脉粥样硬化动脉粥样硬化(AS)是一种有免疫系统参
2、与的慢性炎症1，其中 T 细胞介导的针对斑块抗原的适应性免疫应答反应是一系列炎症反应的主要环节2。T 细胞识别抗原后的完全活化必须依赖于 T细胞表面的膜蛋白分子及其配体介导的共刺激信号。通过调控 T 细胞共刺激物，抑制 T 细胞介导的炎症反应，达到延缓动脉粥样硬化进程的目的成为近年研究的热点。本文综述 T 细胞共刺激分子在动脉粥样硬化形成过程中的作用，旨在探讨 T 细胞共刺激分子作为动脉粥样硬化治疗新靶点的意义。1 .T 细胞与 T 细胞共刺激分子T 细胞是获得性免疫应答的主要识别和效应细胞，主要功能是对抗原的识别、应答和清除。T 细胞的活化需要两种信号同时KKME-专业医学搜索引擎 http
3、:/ mode1)。一是抗原特异性信号，由T 细胞受体(TCR)与抗原肽-MHC 复合物介导的第一信号;二是协同刺激信号，由表达于 T 细胞表面的膜蛋白分子及其配体介导的共刺激信号，T 细胞识别抗原后的完全活化必须依赖该信号通路。T 细胞共刺激分子是表达于 T 细胞表面的一类跨膜糖蛋白，其与配体结合不仅能增强 T 细胞与抗原递呈细胞(APC)的连接及促进 TCR 与抗原肽MHC 复合物的结合，还可向 T 细胞传递完全活化所必须的辅助信号，参与诱导 T 细胞增殖、分化及功能成熟的不同阶段3。当仅具有第一信号而缺失第二信号(共刺激信号)时，T 细胞不但不被激活，反而对抗原刺激形成无能状态(aner
4、gy)。目前，已在 T 细胞表面发现了多种介导共刺激信号的膜蛋白分子及其配体，这些介导共刺激信号的膜蛋白分子大体可分为三类： 一类是与 CD28 及其配体具有同源性的 CD28 家族;其次是结构与肿瘤坏死因子(TNF)及其受体相关的共刺激信号分子;第三类是结构与 SLAM(Signaling Lymphocyte Activation Molecule)相关的共刺激因子。2 .T 细胞共刺激分子在动脉粥样硬化炎症反应中的作用2.1 T 细胞参与动脉粥样硬化。在动脉粥样硬化形成中，T细胞进入内膜，分泌细胞因子，使单核巨噬细胞、平滑肌细胞加速迁移和增殖，放大炎性反应，这是动脉粥样硬化形成的主要原因
5、2。近年来有大量研究表明 T 细胞有促动脉粥样硬化作用。首先，高脂血症患者外周血中 T 细胞总数及 T 细胞比例升KKME-专业医学搜索引擎 http:/ T 细胞4。其次，动脉粥样硬化损害部位发现大量 T 细胞浸润。T 细胞尤其是 CD4+T细胞存在于人类及鼠类动脉粥样损害部位5。再次，T 细胞与动脉粥样斑块中的相关抗原发生反应，如氧化型低密度脂蛋白胆固醇(oxLDL)6、热休克蛋白(heat-shock pro-teins，HSPs)7等，从而促动脉粥样硬化的形成。此外，抑制 Th1 通路也可减少动脉粥样损害8。可见，T 细胞介导的免疫应答反应在动脉粥样硬化的形成过程中起着相当重要的作用，
6、抑制 T 细胞的活化，可减少动脉粥样硬化的炎症反应，从而减轻动脉粥样损害。2.2 T 细胞共刺激分子的活化促进动脉粥样硬化形成。近几年的研究揭示了 T 细胞共刺激分子的功能对动脉粥样硬化形成的影响。其中，B7 家族成员在动脉粥样硬化形成中的作用已经获得证实。协同刺激分子 B7 与配体 CD28/CTLA-4 的结合是 Thl 和 Th2 细胞活化的通路。B7-1、B7-2 和 ldlr 三重缺陷的 C57BL/6 小鼠主动脉弓和降主动脉中的脂质比 Ldlr-/-小鼠少。这种差别明显表现在早期动脉粥样硬化中(高脂喂养 8 周)，表明 B7-1 和 B7-2 加速早期动脉粥样硬化形成，这与 T 细
7、胞促进早期动脉粥样硬化形成的发现相一致。另外，三重缺陷小鼠动脉粥样损害中平滑肌细胞和胶原蛋白含量较少，表明 T 细胞共刺激分子经 B7-1 和 B7-2 通路刺激纤维斑块形成9。CD40 是相对分子质量为 4050u 的一种 I 型跨膜糖蛋白，KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 细胞，B 细胞，巨噬细胞及血管平滑肌细胞(SMCs)10。另外，血小板上CD40L 的表达促进动脉粥样斑块形成。血小板表面表达的 CD40L可被粘附，产生可溶性 CD40L 片段，触发多种炎性反应11。利用抗-CD40L 抗体或 CD40L 靶基因阻断 CD40-CD40L 反应通路不仅减少 Ldlr-/-和 A
8、poE-/-小鼠动脉粥样硬化损害，并有稳定斑块的作用(巨噬细胞和 T 细胞减少，SMCs 和胶原含量增多)12。CD40 也可预测近期发生的急性心肌梗死13。OX40/OX40L 同样属于 TNFR/TNF 超家族成员。Ohshima等研究发现，在 OX40/OX40L 信号作用下 MODC 细胞膜分子CD80、CD86、CD54、CD40 表达上调，明显促进 IL-12、TNF-、IL-1、IL-6 炎性介质的产生，表明 OX40/OX40L 促进了树突状细胞(DC)成熟14。成熟活化的树突状细胞激活 T 细胞，进而损伤血管内皮细胞，并激活单核/巨噬细胞及血管平滑肌细胞产生炎性细胞因子、趋化
9、因子及基质金属蛋向酶(MMPs)等，进而启动并加剧动脉粥样硬化的免疫炎症反应。通过对上述 T 细胞共刺激分子的研究表明，T 细胞主要通过 T 细胞共刺激分子介导的信号通路发挥效应，从而扮演了促动脉粥样硬化的重要角色。3.展望目前，AS 的治疗主要依赖于药物调脂治疗，例如降低血浆KKME-专业医学搜索引擎 http:/ T 细胞的干预有望成为抗 AS 的治疗手段之一，有研究表明通过调控 T 细胞共刺激分子抑制 T 细胞介导的炎症反应可延缓动脉粥样硬化的进程。然而，对于减少炎症反应治疗 AS 的瓶颈问题在于寻找单纯抑制 AS介导的炎症过程而对整个免疫系统不产生抑制影响的药物。2006 年，抗 CD
10、28 人源化单克隆抗体TGN1412期临床试验出现了灾难性意外，6 名接受药物注射的志愿者在药物注射后都出现严重的细胞因子释放综合征，导致脏器衰竭等严重后果。有专家表明，人体的记忆 T 细胞(实验动物体内不存在)可能是造成TGN1412期临床试验志愿者多器官功能衰竭的关键因素。综上所述，T 细胞共刺激分子介导的信号通路在动脉粥样硬化炎症反应中起关键性作用，有望成为 AS 治疗的新靶点，但尚无强有力的临床证据支持抗 T 细胞共刺激分子的治疗作用。对于 AS的免疫治疗的研究和探索任重而道远。【参考文献】1 Ross R. Atherosclerosisan inflammatory disease
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