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1、KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 型糖尿病心血管病变与一氧化氮及一氧化氮合酶的型糖尿病心血管病变与一氧化氮及一氧化氮合酶的关系关系作者：张成秋 葛志明 作者单位：山东大学齐鲁医院心内科，山东 济南 250014【关键词】 糖尿病心血管病变 一氧化氮 一氧化氮合酶一氧化氮(NO)自 1987 年被发现是一种血管内皮细胞分泌的血管舒张因子后，NO 研究已涉及神经解剖学、生理学、分子生物学、分子遗传学等多种领域，NO 与一些含氮衍生物一起通过和生物分子及细胞的相互作用参与机体保护、调节及逆转等机制，特别是调节心血管系统中多种生理和病理生理过程1 。本文就 NO 与2 型糖尿病(T2DM)及血
2、管病变的关系方面的研究进展作一综述。1 NO 及一氧化氮合酶(NOS)11 NO 的生理作用及生成 NO 是脂溶性的小分子气体，极易透过生物膜，带有不成对电子，化学性质很活泼，半衰期短至数秒。在氧、超氧离子存在的条件下易失活，可以迅速与分子氧、氧自由基或铁以外的其他转位二价金属离子等发生亚硝基化反应。内源性 NO(eNO)广泛存在于血管内皮细胞、巨噬细胞等多种细胞中，生理情况下，NO 以自分泌或旁分泌的方式激活细胞内鸟苷酸环化酶，使胞内环磷酸鸟苷(cGMP)增加，cGMP 作为第二信使分子，刺激 cGMP 激酶，导致细胞内 Ca2+浓度下降，从而使血管平滑肌松弛、血管扩张、血压下降，另外 NO
3、 还具有：(1)抑制中性粒细胞趋化、KKME-专业医学搜索引擎 http:/ LDL 对内皮细胞的毒性;(5)抑制单核细胞和血小板黏附于血管壁等多种生物作用。NO 的产生需要一氧化氮合酶NOS 的催化，NOS 分为神经元型 NOS1(nNOS)、诱生型NOS2(iNOS)和内皮型 NOS3(eNOS)，这三种酶基因分别位于第7、12、17 对染色体上，其中 nNOS 和 eNOS 的催化功能依赖于钙钙调蛋白的调节，且不受炎症因子的诱导，仅产生少量的 NO，发挥生理效应;而 iNOS 的催化功能不依赖于钙钙调蛋白的调节，在许多炎症因子的刺激下，产生大量的 NO，并在体内积聚，造成细胞的损伤和死亡
4、2 。内源性 NOS 为 NO 生成反应中的主要限速酶3 。NO 的生物合成可通过对底物、辅助因子、产物和催化反应的酶进行选择性调节。NOS 能被蛋白激酶 C、钙调蛋白依赖性蛋白激酶磷酸化，所有这些酶的磷酸化作用均可降低 NOS 的催化活性，使一氧化氮的产生不会过量，从而保护组织细胞。eNOS 的激活剂有：缓激肽、乙酰胆碱、血管内皮生长因子(VEGF)、组胺、ATP 等，它们对 eNO 的生成起着重要作用。12 影响 NO 合成的因素 高脂血症、高血糖、高血压、血管紧张素(Ang)水平升高、血管紧张素转换酶(ACE)活性增加、内皮素水平升高、高胰岛素血症、高同型半胱氨酸血症(hHcy)等因素均
5、可降低或损伤二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶(DDAH)的活性，KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 能将内源性 eNOS 活性抑制物不对称二甲基精氨酸(ADMA)降解为瓜氨酸和二甲胺而失去活性4 。DDAH 的活性降低而ADMA 的活性升高，从而抑制 eNOS 的活性，使内皮细胞合成 NO减少。高胆固醇和 LDL 血症可致内皮脱功能降低血小板对 NO 的反应性5 。另外，当 eNOS 基因发生变异致其结构和功能改变、活性降低时，或当底物 L精氨酸不足或相对缺乏、四氢生物喋呤(BH4)不足或代谢障碍时，NO 的合成均可减少。目前对 T2DM 中NO 下降的原因解释为：T2DM 代谢紊乱导致 N
6、O 的生成减少及灭活增加，NO 合成减少可能与高血糖引起的血管内皮完整性的改变或高糖诱导的乙酰胆碱受体下调使血管内皮合成 NO 减少有关，并且持续高血糖会导致内皮细胞膜对 L精氨酸的转运发生障碍。动物试验证实，内皮细胞产生 eNOS 的能力在基因转录水平已受到抑制，并且这种异常在代谢紊乱的早期就已经发生6 。另外，eNOS 的辅助因子四氢叶酸、NAD(P)H 在 DM 发生时含量的减低也造成 NO合成减少。NO 的减少还与其灭活增加有关，T2DM 发生时体内氧自由基生成增多，超氧阴离子被认为是介导 T2DM 内皮功能异常的重要因素。超氧化物歧化酶、维生素 C(VC)、谷胱甘肽等自由基清除剂、抗
7、氧化剂可使乙酰胆碱舒张糖尿病大鼠血管的效应接近正常。另外，ACE 抑制剂、血管紧张素受体抑制剂以及他汀类降脂药等，被称为 NO 的增效剂。2 T2DM 心血管病变与 NO、 eNOS21 NO 合成减少与内皮功能损伤 内皮细胞合成 NO 不足KKME-专业医学搜索引擎 http:/ ADMA 在体内蓄积时会引起 L精氨酸相对缺乏，ADMA 主要由血管内皮细胞等多种细胞合成和释放。在细胞内蛋白质甲基化酶(PRMTs)利用 S腺苷蛋氨酸为甲基供体，催化蛋白质多肽链中的 L精氨酸残基甲基化，这种甲基化蛋白质经水解后释放 ADMA，PRMTs 活性增加或DDAH 活性降低都可引起 ADMA 水平升高，
8、ADMA 水平升高是引起内皮功能障碍的主要原因7 。LDL 和氧化型 LDL 能升高PRMTs 的活性，也能降低 DDAH 的活性8 。最近，Faldetta 等9研究报道，给 T2DM 病人短期注射 L精氨酸可降低血中同型半胱氨酸(Hcy)浓度，对抗氧化应激作用，能提高 NO 的利用度 。当 eNOS 活性降低，或 L精氨酸生理浓度下降，或 eNOS 对其亲和力下降时，可发生下列反应：NAD(P)H+O2NAD(P)H 氧化酶 NAD(P)+O2，即还原型尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)就会被分子氧和氧化酶作用氧化为 NADP+和超氧阴离子自由基(O2)，这样内皮细胞就变成了O2 生
9、产者，不但内皮细胞合成 NO 减少，而且生成增加的 O2具有强氧化性，可导致正常内皮功能损伤，引起血管舒张功能下降，内皮对血流中单核细胞和血小板的黏附性增强，内皮通透性增加，促进平滑肌细胞增生和激活巨噬细胞与内皮细胞黏附，诱导泡沫细胞生成，促进血小板黏附与聚集，活化的内皮细胞和泡沫细胞产生各种细胞因子，后者促进平滑肌细胞的增生和新生内膜的形成，从KKME-专业医学搜索引擎 http:/ T2DM 胰岛 细胞功能下降。22 T2DM 心血管病变与 eNOS 基因多态性的相关性 eNOS 基因在人类染色体上定位于 7q35q36 区，跨度约 21 kb，含有 26 个外显子和 25 个内含子，相应
10、的信使核糖核酸(mRNA)约41 kb，翻译生成含 1 203 个氨基酸的蛋白产物。分子水平的研究发现，eNOS 基因第 7 外显子的 Glu298Asp(894GT)基因点突变及第 4 内含子一个 27 bp 的插入/缺失(a/b)多态与糖尿病微血管并发症及冠心病、心肌梗死的发生有明显相关性1012 。Veldman 等报道13Glu 298Asp 的基因多态性降低健康内皮的 NO 产生量。Duplain14对完全敲出 eNOS 基因的大鼠模型研究发现，它们最终发展为胰岛素抵抗、高血压、高脂血症，这表明 eNOS 对胰岛素的敏感性调节起着重要作用。Yeomin 等15 发现原发性高血压冠心病
11、患者的血清 NO 高于血压正常的冠心病患者和对照组患者，eNOS 基因的 894G 多态性与 NO 增高相关。另外，Nakaya 等16发现 T786C 变异和冠状动脉痉挛的危险增加有关。在日本人群中 T786C 纯合子基因型发生冠状动脉痉挛的危险比 C/T 或 T/T 基因型高 3 倍。因为 eNOS 包含 1 203 个氨基酸，可能其中还有其他的基因多态性尚未被发现。23 T2DM 心血管病变与 BH4、叶酸 BH4 不仅是 NO 合成过程中必要的辅助因子，而且还是体内的抗氧化成分，它能清除活性氧族(ROS)如 O2 和过氧亚硝基阴离子(ONOO-)等17 。近KKME-专业医学搜索引擎
12、http:/ B 族维生素在心血管病、中枢神经系统病变以及癌症中的作用研究备受关注，叶酸、VB6、VB12 不仅可降低 hHcy 患者血浆半胱氨酸和 ADMA 水平，还在 NO 合成过程中促进 BH4 的利用。叶酸在 Hcy 的甲基取代过程中起重要作用，因此它能降低血中Hcy 的含量18 。叶酸缺乏或其代谢机制障碍可导致 hHcy，使DNA 合成受阻，影响细胞的分裂增殖，减少 NO 的合成1921 。hHcy 与动脉粥样硬化(AS)的发生和发展密切关系，已经被认为是心血管不良事件的一个独立危险因素。给 T2DM 患者和 AS 的非 DM病人补充叶酸和 L精氨酸，能改善其血管内皮舒张功能，延缓病
13、程进展。最近，瑞士一项研究证实，血管支架置入术后病人，联合服用叶酸、VB6、VB12 随访一年，血管再狭窄率降低，急性心血管事件再发生也减少22，23 ，因此，对有血管内皮功能障碍的病人应适当补充精氨酸及 B 类维生素。3 小结NO 及其 NOS 与 T2DM 血管病变有着密切关系。Hayden等4认为糖尿病是高糖血症血管病变的晚期表现，其机制为：eNOS 的基因多态性与环境因素相互作用，导致内皮细胞功能障碍，NO 合成减少，从而引发血管病变。NO、eNOS 与 T2DM 及血管病变的确切关系有待于进一步探讨。【参考文献】1 Westerhof NNitric oxide and effici
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