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1、基金项目：北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养项目资助（2009-3-68） ；首都医学发展科研基金 （2009-3261） 作者单位：102600 首都医科大学大兴医院心内科（梁峰） ；100044 北京大学人民医院心脏中心（胡大 一） ；101200 首都医科大学平谷教学医院心内科（姚远） ；100730 中国协和医科大学北京协和医院心内 科（沈珠军） 通信作者：沈珠军，E-mail: 心肌病发病机制的变迁和治疗进展心肌病发病机制的变迁和治疗进展 梁峰梁峰 胡大一胡大一 姚远姚远 沈珠军沈珠军 中文摘要：中文摘要：心肌病为结构和功能异常的心肌疾病。由于其定义、分类和临床诊断的不确定 性，长
2、期临床实践对其病理机制认识不清。最近几十年，诸多方面获得重大进展，如分子 和遗传学、病理生理学、以及临床和放射学评价。同时多种心肌病治疗取得进展。对这些 疾病的深入认识提示心肌病为一类复杂疾病的总体。本文强调了心肌病分类的演变，目的 在于临床医生超越各种分类诊断，诊断更多的特异性心肌病。心肌病基因型的认识改变了 病因和临床过程的病理机制理解，在心肌病的临床诊断和预防方面变得越来越重要。基于 心肌病的现代分子机制，提供了临床和预后评价的新方法。基因型与表型的复杂方法用于 评估，改变了这些疾病的临床评价和治疗。同时阐述了影像学的重要性，尤其超声心动图 和心脏核磁共振。总之该文是对心肌病现状的全面综
3、述。 关键词：关键词：心肌病分类，基因遗传学，治疗进展 一、引言一、引言 心肌病定义为心肌的疾病，是心肌结构和/或功能的异常，无明确的病因可导致心肌病理学 变化。传统上心肌病分为四类：扩张型心肌病（DCM） 、肥厚型心肌病（HCM） 、限制型 心肌病（RCM） 、和致心律失常性右室心肌病/发育不良（ARVC/D） 、保留不定型的心肌病。 DCM 是心脏肌肉疾病的最常见形式，约占所有心肌病的 60%，通常认为是多种心血管疾 病最终的共同通路。 二、心肌病的分类变迁二、心肌病的分类变迁 心肌病分为原发性或继发性。原发性心肌病为心肌的疾病或主要限于心肌的疾病，其病因 为遗传性、非遗传性或获得性。继发
4、性心肌病是全身性或多器官疾病导致的心肌损伤的疾 病1。继发性因素包括心肌缺血、炎症、感染、心肌压力或容量负荷的增加、以及毒性药 物。1980 年世界卫生组织的分类，心肌病归为“不明原因的心肌病变” 。1995 年世界卫生 组织第二次分类，提出“与心功能障碍相关的心肌疾病” ，以及第一次包括了 ARVC/D 以 及原发性 RCM2。 最新的定义和分类由美国心脏协会（AHA）科学声明专家组提议，心肌病是心脏机械 和/或电功能障碍相关的一组异质性心肌疾病，通常（并非总是）表现为异常的心室肥厚或 扩张，由不同的病因导致，多数为遗传性。心肌病可只限于心脏或为全身性疾病的部分， 常导致心血管死亡或进展为心
5、脏衰竭相关的身心障碍1。 表 1：AHA 心肌病分类原发性心 肌病遗传性HCM、ARVC、左室致密化不全心肌病（LVNC） 、心脏传导 系统缺陷、线粒体肌病、离子通道病 混合性DCM、RCM 获得性炎症性、Tako-tsubo 心肌病、围产期心肌病、心动过速诱导的 心肌病、胰岛素依赖型糖尿病母亲婴儿的心肌病继发性心 肌病浸润性淀粉样变性心肌病、高雪氏症、赫尔勒氏综合征、Hunter 综 合征 贮积性Fabry 病、糖原累积病、尼曼-匹克氏病、血色病 毒性药物、重金属 心内膜心肌病心内膜心肌纤维化（EMF） 、嗜酸性细胞增多症 炎症性结节病内分泌性糖尿病、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、甲状
6、旁腺 功能亢进 心面综合征努南氏综合征、着色斑病 神经肌肉弗里德赖希共济失调（FRDA） 、杜显贝克肌肉萎缩症、 强直型肌肉萎缩症 营养脚气病、坏血病、微量元素硒 自身免疫性系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病 癌症治疗后果蒽环类药物、辐射、环磷酰胺为了促进标准的命名术语，AHA 和欧洲心脏病学会（ESC）将心肌病潜在病因和病理生理 学的最新理论用于心肌病的分类体系（表 1） 。 2013 年，世界心脏联盟建议心肌病的基因型-表型 MOGE(S)分类3。依据心肌病的五种特 征，建议进行该种疾病的分类：形态功能状态（M） 、受累器官（O） 、基因遗传（G） 、病 因（E） 、以及按照 AHA 心衰 A
7、-D 期和纽约心脏协会心衰-级的心功能状态（S） 。五 种特征的描述提供了 MOGE(S)命名分类。MOGE(S)分类同时从临床和遗传学方面对疾病 进行最全面的描述，具有多种优势。但是这种分类在某些临床情况不能执行该诊断标准， 以及并不能完全应用于临床实践，由于多数临床中心缺乏基因检测。另外基于系统性遗传 学检测和监查，该分类可能导致没有心肌病明显临床征兆和缺乏临床表现的过度诊断。需 要进一步的基因研究和多中心注册研究明确其临床优势，并使 MOGE（S）心肌病分类更 实用。 三、三、DCM DCM 是全球最常见的心肌病。其定义为出现左室或双室扩大和功能障碍的心肌病。 可为原发性或继发性。无明确
8、的病因称为特发性扩张型心肌病（IDC） 。该疾病在总体人群 的发病率仍然不清，可发生于任何年龄、性别、种族，成人 DCM 男性多于女性。多数病 例为遗传性，称为家族性扩张型心肌病（FDC） 。家族性可能占所有扩张型心肌病的 20%- 48%4。 1、家族性（遗传）扩张型心肌病、家族性（遗传）扩张型心肌病 涉及 DCM 的多数基因是编码心肌细胞的结构成分，尤其营养不良相关的糖蛋白复合物或 肌节复合体成分。遗传易感性在原发性和继发性 DCM 的形成中可能起决定性作用。目前 发现30 个常染色体基因和 2 个 X 连锁基因易患 DCM，并且这些基因的数量会持续增加。 已有充足的资料，一级亲属的家庭成
9、员临床筛选出的 IDC 提示这些家族成员的 20%-35%患 家族性（遗传）DCM。最近指南推荐，在疑似 FDC 的家族中，应该提供基因检测以利于 家族成员早期诊断心肌病。 只要两个近亲家庭成员诊断为 IDC，则可诊断 FDC。据报道 20%-48%的 DCM 为家族性， 虽然外显遗传不完全并呈年龄依赖性，但 20 个以上位点和基因的不同组合与其显性遗传相 关。虽然遗传异质性，但 DCM 的主要遗传模式为常染色体显性，而伴 X 连锁常染色体隐 性和线粒体遗传几率较少。因此询问家族史时，应特别注意进行性肌营养不良病史、线粒 体病特征（如，家族性糖尿病、耳聋、癫痫、母系遗传） 、以及其他遗传性代谢
10、疾病的症状 和体征4。与常染色体显性遗传 DCM 有关的多种突变基因，也编码导致肥厚型心肌病同 样的收缩肌节蛋白，包括 -心肌肌动蛋白，-原肌球蛋白，心肌肌钙蛋白 T、I 和 C，- 和 -肌球蛋白重链，和肌球蛋白结合蛋白 C。Z 盘蛋白质编码基因包括，肌肉 LIM 蛋白， -辅肌动蛋白-2，Z 带选择性缝接 PDZ 基序蛋白基因（ZASP）和肌联蛋白（titin） 。DCM 也可由多种其他基因的突变导致，包括细胞骨架/肌纤维膜、核膜、肌节、转录激活因子蛋 白。其中最常见的可能是核纤层蛋白 A / C 基因，也与传导系统疾病有关，其编码一种核 膜中间丝状蛋白。该基因突变也导致埃-德二氏肌营养不
11、良。该种类型的其他 DCM 基因包括肌间线蛋白、小窝蛋白、-和 -肌聚糖、以及线粒体呼吸链的基因1。X 连锁遗传 DCM 是由杜氏肌肉营养不良症（肌萎缩蛋白）基因导致；而 G4.5（tafazzin）为一种功能不清的 线粒体蛋白，导致巴氏综合征，即一种 X-连锁心骨骼肌病4,5。 2、DCM 的诊断的诊断 DCM 最常见的临床表现是充血性心力衰竭症状和血栓栓塞并发症，该疾病通常经历 渐进的过程。疾病进程中从无症状进展为明显的充血性心力衰竭。有时猝死可能为第一临 床表现，推测室颤导致。也有报道 20%-25%的新发 DCM 患者可能出现心脏恢复。 特发性 DCM 患者的心电图可出现各种表现，ST
12、-T 变化、病理性 Q 波、宽 QRS 波、 房室传导阻滞和束支阻滞、窦性心动过速、室上性和室性心律失常。有时心电图可作为一 线的筛选和诊断工具，可识别猝死相关的临床状况。特发性 DCM 合并宽 QRS 波患者较其 他患者具有显著的不良生存率。超声心动图对 DCM 具有特征性的形态变化，M 型超声心 动图显示左室扩大以及弥漫性室壁运动减低。心室扩大通常不伴随相应的肥厚，故引起心 室体积-质量比增加。心脏核磁共振成像不仅有助于 DCM 的诊断，还可通过延迟钆成像和 节段性心肌功能障碍将缺血性与非缺血性心肌病鉴别，同时心脏核磁共振成像可发现其他 异常。心内膜心肌活检（EMB）对心肌疾病检查和治疗已
13、成为有用的诊断手段，如果取样 过程通过心脏 MRI 指导定位，EMB 的诊断性能就更优越6。如诊断结果显示无炎症，可 能有助于确定 DCM 的进一步治疗策略。心导管检查排除冠心病对随后 DCM 患者的治疗 非常重要。 心脏病理学检查显示心室腔扩大以及厚壁增厚或正常。DCM 典型的组织学改变是间 质和血管周围不同程度的纤维化，心肌坏死主要出现在心内膜下心肌。DCM 患者左室心肌 胶原含量的体积百分比较高，胶原含量的增加与左室扩张的程度相关。心肌炎主要的长期 后果是炎性扩张型心肌病。心肌持续的病毒感染以及感染相关的或感染后的炎症反应过程， 可能是心肌炎向心肌病进展的关键性病理机制7。 多种临床，实
14、验室和仪器检查因素对 DCM 患者预后具有意义。这些因素为：有症状 的室性心律失常、持续性奔马律、持续性颈静脉怒张、系统性低血压、持续升高的 B 型脑 钠肽、左束支传导阻滞、肺毛细血管楔压 20 mmHg、心脏指数 2:1。心脏核磁共振成像标准为舒张末期非致密与致密心肌 的比率 2.3:1。LVNC 的药物治疗主要基于症状，针对心衰症状的缓解。对治疗无反应以 及心功能级别高的患者心脏移植仍然是一种选择。室性心律失常与左室功能衰竭的严重程 度无直接关系，并推荐预防性 ICD。推荐预防性血栓栓塞并发症的抗凝治疗，尤其严重收 缩功能障碍的患者。 四、应激性或四、应激性或 Takotsubo 心肌病心
15、肌病 强烈的精神刺激或严重身体压力以及心脏影像显示典型的左室收缩功能障碍可提示诊 断。最常见的心电图异常是类似心肌梗死的 ST 段抬高。该心肌病是短暂以及可逆的。临 床表现可能与急性冠脉综合征难以鉴别，经常需行冠脉造影排除闭塞性冠脉疾病。诊断基 于左室形态特征、应激和儿茶酚胺过量的致病作用、以及收缩功能障碍的短暂特性13。收 缩期左室形状像“章鱼罐” （Takotusbo） ，狭窄的瓶颈部和宽阔基底部。女性遭受该疾病的 易感性不清14。心脏核磁共振：静息心肌显像首次通过对比剂增强正常，收缩功能障碍区 出现可逆性心肌水肿，以及无钆延迟增强显像均强烈提示诊断 Takotsubo 心肌病。收缩功 能
16、障碍出现后几天到几周恢复则进一步验证诊断。 五、药物性心肌病五、药物性心肌病 多种药物可导致急性和慢性心脏收缩功能障碍，出现心肌重构。长期使用的许多药物 具有心脏毒性，既使适当使用可能引发心脏损伤。ESC 指南强调某些特殊药物种类，可与 心力衰竭的发生密切相关。蒽环类药物是非常有效的抗肿瘤剂，但是长期治疗的一个主要 并发症是心功能不全。烷化剂环磷酰胺心脏毒性表现从短暂性心电图改变和无症状性血清 心肌酶增高，到严重的心脏毒性：如渗出性心包积液、心室肥厚和致命性心肌心包炎和 （出血性）心肌坏死15。 六、酒精性心肌病六、酒精性心肌病 酒精性心肌病代表一种常见的继发性心肌病，类似于 IDC。酒精性心肌病的患病风险 取决于饮酒的时间和饮酒量。与 IDC 相比，戒酒后酒精性心肌病的临床发展过程和预后更 好。由于许多国家广泛饮酒，酒精性心肌病的诊断可能有某些困难16。七、七、ARVC/D ARVC/D 是遗传性心肌病，以右室心肌纤维化和脂肪侵润为特征，特征性表
