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1、科目：临床药理学编辑：金歪歪1 目录第一章绪论第二章临床药动学与群体药动学第三章临床药效动力学第四章治疗药物监测与个体化药物治疗第五章药物临床试验第六章药物相互作用第七章药物不良反应第八章物滥用与药物依赖性第十一章妊娠期和哺乳期妇女的临床用药第十二章儿童的临床用药第十三章肝功能不全患者的临床用药第十四章肾功能不全患者的临床用药第十六章神经系统疾病的临床用药第二十二章内分泌与代谢疾病临床用药科目：临床药理学编辑：金歪歪2 第一章绪论1.什么是临床药理学？临床药理学（clinicial pharmacology ）是研究药物与人体相互作用规律的学科。2.临床药理学的主要内容：安全性临床药动学临床药
2、效学临床试验药物相互作用。3.临床药理学的学科任务：新药的临床研究与评价上市后药物再评价药物不良反应监测开展临床药理服务指导临床合理用药4.从临床药理到药物治疗分为四个阶段：药剂学，药代动力学，药效动力学，药物治疗学5.临床药物试验必须执行临床药物试验质量管理规范(GCP) 第二章临床药动学与群体药动学多剂量给药、T1/2 长时，测C 谷。(2)注意问题：按时间服药采血；采样后立即编号检；测专用试管及抗凝处理等。(3)数据处理与结果分析：TDM 最后一环，非常重要！ （活性代谢物、手性药物对映体、靶器官对D 反应性、 C 与 E 无关或很少相关）第三节个体化治疗实例1.利用血药浓度调整给药方案
3、（1）药代动力学方法（多点法）适合 PK 参数偏离正常值或与PPK 差异大的病人。费时、费钱，采血点多，依从性差；（2）峰 -谷浓度法：简便易行，非定量估计；结合临床表现、肝肾功指标、取血T 及病史综合分析。（3）3.Bayesian 反馈法（4）稳态一点法 (一级 )：多次给药达稳态后采一次血，所测C 与目标 C 相关性较大，调整方案公式：D/D=C/C条件： C 与 DOSE 呈线性关系；采血必需在达稳态后进行；通常采集谷浓度。科目：临床药理学编辑：金歪歪6 例： 某哮喘病人口服茶碱，1 次 /8 小时，100mg/次，两天后测得偏谷浓度为4ug/ml，试调试至合适剂量。解：茶碱的T1/2
4、 为 7.7 小时， 2 天后达稳态。茶碱的最低有效浓度为7ug/ml，因此，设 C=8ug/ml ，D=1003mg， C=4ug/ml ，则 D=10038/4=600mg简便易行，但对于长T1/2 的药物耗时较长。（5）重复一点法：采血 2 次，求算两个重要参数：k 与 Vd 方法：给予病人2次试验剂量，每次给药后采血1 次，采血须在消除相同一时间，准确测定两次C，按下式计算： k=ln C1/（C2-C1） ；Vd=D.e-k /C1 注意：只适于第1 次和第 2 次所测C，采血时间应选在消除相。而不能在血药浓度达稳态时使用；血管外给药时，应在消除相采血；血样测定务求准确，否则参数误差
5、很大。例： 给一病人iv 某 D 试验剂量250mg，12 小时采血后，立即给与第2 次剂量 250mg ，仍在 12 小时后采第2 个血样。测得C1 与 C2 分别为 4. 5mg/L 和 6.15mg/L ，求算 k 与 Vd。解：C1 =4.5ug/ml ，C2 =6.15ug/ml, =12h k=ln C1/（C2-C1） =ln 4.5/（6.15-4.5） 12 =0.084/h Vd=D.e - k /C1=100.e-0.084 12/4.5 =20.4L （6）肾衰时给药方案(肾排泄为主的药物) 肾功能指标:肌肝清除率 (CLcr) 测定方法 :（1）收集 24 小时尿 ;
6、 （2）使用公式： K=K(Cl Cr/ClCr - 1) Fu CLcr=(140- 年龄 ) 体重 /72 CLs(男) CLcr=0.9 (140-年龄 ) 体重 /72 CLs(女 ) 调整因数 =1/(F(Kf-1)+1)Kf=实测 CLcr/正常值剂量 =成人剂量 /调整因数 = 调整因数例：庆大霉素 , F=0.9, 男性病人 CLcr 为 60ml/min, 若肾功正常者按8 小时给 80mg 的剂量计算 ,如何调整给药剂量 ?（正常 CLcr =120ml/min ）解：正常CLcr =120ml/minKf=实测 CLcr/ 正常值 =60/120=1/2 调整因数 =1/
7、(F(Kf-1)+1)=1/ （ 0.9（1/2-1）+1）=1.8 a.剂量不变： T=81.8=14.4h b.t 不变：剂量 =80/1.8=44.4mg c.为达稳定血药浓度进行减半：22.2mg/7.2h 【复习题】1、有效血药浓度范围、安全有效变异？有效血药浓度范围(治疗窗 )：最小有效至C 最小中毒之间C 范围。是统计学结论，即在临床上许多观测数据基础上得到，并能证明大多数患者有效或能耐受的C 范围，可称为群体C 或群体目标C 安全有效变异: （safe and effective variability ，SEV）临床治疗时，可以接受的个体间变异。2、治疗药物监测概念、意义及监
8、测指征？治疗药物监测(Therapeutic drug monitoring, TDM) :在 PK 原理指导下，应用先进分析技术,通过测定C 血液或其他 C 体液 ,用于指导临床合理用药，达到E，避免或 ADR 目的，同时也为D 中毒诊断以及病人是否遵医嘱提供重要依据。临床意义：如心脏移植a.个体化给药b.药物中毒诊断c.判断病人用药依从性TDM 的临床指征（1）治疗指数低：地高辛，CSA （2）具有非线性PK 特征 D：苯妥英钠等；（3）治疗作用与毒性反应难以区分:地高辛（ 4）特殊病理或生理条件下用药。如：肝、肾障碍等；（5）合并用药。如茶碱与两性霉素B 或强的松合用均引起茶碱血药浓度降
9、低。科目：临床药理学编辑：金歪歪7 （6）怀疑中毒或患者依从性。3、哪些药物物需要监测测活性代谢产物？ 需检测活性代谢产物: 普鲁卡因胺N-普鲁卡因胺胺碘酮N-去胺碘呋酮霉酚酸酯霉酚酸奎尼丁3-羟基奎尼丁扑米酮苯巴比妥普萘洛尔4-羟基普萘洛尔4、他克莫司有效浓度范围？（见上部）5、掌握稳态一点法、重复一点法及肾衰时给药方案的计算方法。（见上部）第五章药物临床试验 #?# 1.简述药物临床试验的分期和内容？新药的临床研究分为五期：上市前0 期临床试验、 I 期、 II 期、 III 期、 IV 期（1）上市前 0 期临床试验抗癌药物探索性实验药物潜在效果（10-15 例）开发的可能性评估（2）I
10、 期 - -初步的临床药理学及人体的安全性评价目的：人体耐受性试验和人体药代动力学试验，为指定给药方案提供依据。内容 : A: a.单次给药耐受性试验（单次给药耐受性试验从安全的初始剂量开始，采用剂量递加方案）受试者：健康成人，18-40 岁，男女数量最好相等，年龄尽量接近分组：从初始剂量到最大剂量间设至少5 组，一般5-8 人/组。低剂量2-4 人/组，接近治疗量6-8 人/组最小剂量的确定：据动物临床前试验，符合安全性、有效性最小剂量的计算： （n）以药效结果计算：按二种动物的EDmin的 1/60。以 LD50结果计算：用二种动物的LD50的 1/60。以长期毒性结果计算：二种动物出现毒
11、性剂量的1/60。起始剂量的确定: (Blach Well 法)剂量递增的方法：n、2n、 3.3n、5n、7n、以后递增为前一剂量的1/3 最大剂量的确定：相应或高于临床剂量高限Eg:五组： n、2n、3.3n、4n、 5n 为最开始没有的最大剂量（若到5n 时还未出现不适，则最大剂量仍为5n)出现不适，最大耐受量单次耐受实验原则：每个受试者只做一个剂量就出组；最大耐受量确定b.多次给药耐受性试验（4-5 个 t1/2 药物达稳态）确定最大耐受剂量下降一个剂量连续用药5-10 天观察指标B: a.单次给药的药代动力学剂量：（根据耐受性）低中高三个剂量，每剂量组8-12 人检测方法：以灵敏专一
12、的检测手段，多以血样21吸收相： 2-3 个点132平衡相： 3-4 个点全程不少于11 点3消除相： 4-5 个点药动参数：T1/2= 消除点后四点斜线的斜率（实际投药时需用此法）Cmax:实测值b.多次给药的药代动力学 剂量：一个或多个剂量科目：临床药理学编辑：金歪歪8 采血点：达稳态测三次给药浓度（下次给药之前），最后用单次给药的方法进行(同单次给药 +增加 3 次后浓度 ) (一个受试者连续服药达稳态 ) （3）II 期 - -治疗作用初步诊断目的：观察对患者的治疗作用和安全性，为期临床试验设计和给药方案确定提供依据对象：患者（与期最大的不同）例数： 10 例（ n 100 例）(用于
13、脱落率要控制在20%以内， 20%时算不合格，所以一般设计120 对) 年龄： 18-65 岁（4）III 期 - -扩大临床试验（批准试生产后）；治疗作用确证阶段（针对目标适应症患者扩大样本量）目的：进一步确证治疗作用和安全性，评价利益风险关系，最终为新药获批提供充分依据（要求与期相同）对象：目标适应症患者n 300 (实际 360，保证脱落率20%) 100 例对照对可能长期使用的新药，应累积用药半年至一年的病例 （5）IV 期- -上市后药物临床再评价（上市后观察）目的 :考察药物在广泛使用下的疗及不良反应对象：普通或特殊人群例数：常见病 2000 例2.如何设计新药耐受性试验？（上部）
14、3.如何设计新药的药代动力学试验？（上部）4.如何设计生物等效性试验？采用交叉对照的试验方法。5.GCP 的主要内容有哪些？受试者的权益保障监察员试验方案数据管理与统计分析研究者试验用药管理申办者质量保障6.如何保护受试者的权益？伦理委员会知情同意书7.药物临床试验设计原则以及分类是什么？ 设计原则： 四性 - - 代表性，重复性，随机性，合理性分类：（对照、随机、盲法）a)对照试验设计安慰剂对照：无药理作用，但其余各种性状与试验药物相似，用作阴性对照阳性对照：采用已上市并有确切疗效的药物平行对照交叉对照b)随机试验设计c)盲法试验设计单盲试验设计双盲试验设计双盲、双模拟设计8.试验药物管理流
15、程？9.新药：指未曾在中国境内上市销售的药品。10.药物临床试验质量管理规范(GCP)：是临床试验全过程的标准规范，包括方案设计、组织实施、监督、稽查、记录、分析总结和报告。 赫尔辛基宣言我国GCP1999 年实行。11.生物利用度和生物等效性研究(研究方法几乎同期) 生物等效性 (BE) ：指一种药物的不通过制剂，在相同的实验条件下，以相同的剂量作用于人体，其吸收程度和速度无显著性差异生物等效性实验：采用交叉对照的试验方法。科目：临床药理学编辑：金歪歪9 生物利用度 (BA) ：药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。绝对生物利用度：静脉给药；相对生物利用度：非静脉给药。第六章药
16、物相互作用1.药物相互作用(drug interaction) ：两种或两种以上药物同时应用或先后应用，引起疗效变化或产生不良反应。2.药物相互作用方式：药动学相互作用，药效学相互作用，体外药物相互作用，中西药相互作用3.药动学相互作用：吸收(PH 的影响、离子与药物相互作用、胃肠药物的影响、事物影响) 分布 (竞争蛋白结合位点、影响组织血流量) 代谢 (P450 酶诱导、酶抑制) 4.药效学相互作用： 药物活性：增强疗效(左旋多巴与卡比多巴) 拮抗作用 (拟胆碱药和抗胆碱药等) 受体部位：协同或者拮抗5.体外药物的相互作用：主要是指药物与药物、药物与溶剂、赋形剂之间发生物理化学反应。(药物的配伍禁忌等) 6.中西药之间的相互作用(药动学和药效学之间的相互作用) Eg：含皂苷类药物与含金
