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1、乳腺癌的内分泌治疗2012.05.13上海浦东嘉里大酒店1 乳腺癌的内分泌治疗晚期乳癌患者，激素受体（ER 和/ 或 PR）阳性，即使有内脏转移，如果没有症状，可以首选内分泌治疗。ER 和 PR 阴性的患者在某些特殊情况下也可以选内分泌治疗， 尤其是对软组织转移和 / 或以骨转移的患者。此外，临床中 ER 和 PR 状态也可能为假阴性，且有些患者原发灶与转移灶的激素受体情况也可能不同。因此对于 ER 和 PR 阴性，仅有骨转移或软组织转移的复发转移患者，也可以考虑严格疗效评价和病情监控下试用一次内分泌治疗。接受过抗雌激素治疗的绝经后患者，芳香化酶抑制剂是复发乳腺癌的首选一线治疗。对未接受抗雌激
2、素治疗的绝经前患者，初始治疗可以是抗雌激素单药治疗，或有效的卵巢功能抑制后加用芳香化酶抑制剂，卵巢功能抑制可以采取外科切除，或应用促黄体生成激素释放激素（LHRH ）拮抗剂。绝经前抗雌激素治疗失败的患者，首选二线治疗方案是卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂。复发转移乳腺癌内分泌治疗可以选择的药物包括：芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑和依西美乳腺癌的内分泌治疗2012.05.13上海浦东嘉里大酒店2 坦）、抗雌激素药物（他莫昔芬、托瑞米芬和氟维司群） 和孕激素类药物（醋酸甲地孕酮和甲羟孕酮） 。内分泌药物的选择原则主要遵循：1、不重复使用辅助治疗阶段治疗失败的药物；2、 他莫昔芬治疗失败的绝经后患者
3、首选芳香化酶抑制剂 AI 治疗；3、绝经前乳癌患者， 可采用手术切除或卵巢功能有效抑制治疗基础上，遵循绝经后患者内分泌治疗原则；4、 芳香化酶抑制剂失败的可选择孕激素治疗或氟维司群；5、非甾体类芳香化酶抑制剂（阿那曲唑或来曲唑）治疗失败可选甾体类芳香化酶抑制剂（依西美坦）、孕激素或氟维司群；甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败可选非甾体类芳香化酶抑制剂、孕激素或氟维司群。6、 既往未曾接受过抗雌激素治疗者仍可选择他莫昔芬或托瑞米芬。抗雌激素药物氟维司群是激素受体阳性、抗雌激素或芳香化酶抑制剂经治再次进展的转移性乳腺癌乳腺癌的内分泌治疗2012.05.13上海浦东嘉里大酒店3 患者的选择用药之一。对于在
4、既往的他莫昔芬治疗中疾病进展的患者，氟维司群与阿那曲唑有效率相似，但缓解持续时间更长。芳香化酶抑制剂后疾病进展的绝经后乳腺癌患者，氟维司群的II 期研究显示，部分缓解率为14.3% ，另有 20.8% 的患者达到至少 6 个月的疾病稳定。先前非甾体芳香化酶抑制治疗中疾病进展的受体阳性绝经后患者，依西美坦和氟维司群的临床获益率相当（32.2% vs 31.5% ，P =0.853）。绝经前乳腺癌的内分泌治疗一、比较公认的对绝经的定义来自2007NCCN ，具体如下：1、双侧卵巢切除 . 2、年龄大于 60 岁3、年龄小于 60 岁，需要符合以下几点：闭经大于12 个月，没有接受过化疗、 三苯氧胺
5、、 托瑞米芬或是卵巢抑制并且 FSH 和雌激素 E2 在绝经后范围。4、年龄小于 60 岁如果接受了三苯氧胺或托瑞米芬，那么要求 FSH 和血清雌二醇 E2 水平在绝经后范围。5、 对于接受了促黄体激素释放激素激动剂LHRHa 的妇女不能认乳腺癌的内分泌治疗2012.05.13上海浦东嘉里大酒店4 为其绝经了。6、对于辅助化疗前仍有月经的妇女，化疗闭经不是绝经的一个可靠的指标，因为尽管不排卵或是闭经，化疗后卵巢仍有功能或是其功能有可能恢复。对于这些治疗所致的闭经妇女， 卵巢切除或是测定FSH 和雌激素可以保证处于绝经状态，如果在要内分泌治疗中要使用芳香化酶抑制剂AI ，就需要定期监测FSH 和
6、雌激素或是切除双侧卵巢，以确保其处于肯定绝经状态。二.围绝经期患者 AIs 的应用围绝经期的定义即为从绝经前出现与绝经相关的内分泌、生物学和临床特征起，至绝经后一年内的时间。绝经提示卵巢功能衰退、生殖能力终止。但不是真正的终止，某些妇女仍然存在着。对于围绝经期的妇女，建议不要妄然使用芳香化酶抑制剂，而是先使用三苯氧胺 23 年，然后根据激素水平情况决定是否换用芳香化酶抑制剂；或者行卵巢切除确定为绝经状态后再行芳香化酶抑制剂治疗；而对 LHRHa AIs是否较 LHRHa 三苯氧胺或单用三苯氧胺更有效目前仍有争议。三.绝经前患者应用内分泌治疗情况：使用 LHRHa 和TAM 的比例乳腺癌的内分泌
7、治疗2012.05.13上海浦东嘉里大酒店5 St.Gallen2007专家共识目前也基本认可对于绝经前患者采用卵巢抑制+ 内分泌治疗，对化疗失败或不适合化疗的患者更有意义。经过讨论，专家一致认为， LHRHa 是最适宜的卵巢功能抑制治疗手段，尤其对于年轻的、淋巴结阳性的高危乳腺癌患者更加适用，使用后月经也能恢复正常。 虽然 LHRHa+TAM是激素敏感的年轻乳腺癌患者的可行的治疗手段，但是绝经前患者的辅助治疗需要个体化，必须考虑患者的激素受体、年龄和HER2 状况。但如何优化使用这一治疗手段还需要更多的临床试验结果证实。四.LHRHa 与化疗的取舍INT-0101, IBCSG VIII 和
8、 Mam-1 GOCSI等试验结果显示在绝经前、激素敏感乳腺癌辅助化疗后序贯运用包括诺雷德的内分泌治疗均能获得较高的效果。目前有研究表明，选择单用卵巢功能抑制作为绝经前内分泌治疗敏感的乳腺癌患者的辅助治疗的疗效与 CMF 方案等同。所以对于绝经前患者来说，如果用 CMF 方案治疗的话，也可以考虑单用卵巢抑制治疗。然而对于高危复发的绝经前患者来说，化疗是必要的，可以在化疗之后根据患者的月经状态，再考虑是否给予两年卵巢抑制治疗。而对于化疗禁忌或不乳腺癌的内分泌治疗2012.05.13上海浦东嘉里大酒店6 耐受化疗的患者来说，采用卵巢抑制+ 内分泌治疗这种方法还是比较有意义的。中国绝经前女性乳腺癌患
9、者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶抑制剂临床应用共识解读复旦大学附属肿瘤医院邵志敏 陆劲松选择性雌激素受体调节剂（SERM ）及芳香化酶抑制剂（ AI）是目前乳腺癌内分泌治疗的主要手段。他莫昔芬一直是雌激素受体（ER ）阳性乳腺癌患者外科和化疗后最常用的内分泌治疗SERM ，但大量的临床证据均提示，绝经后患者在化疗后服用SERM 23 年或者5 年，改用 AI 后可以进一步提高治疗效果，而AI 不适于绝经前患者。因此，患者的月经状态决定了内分泌治疗的用药选择。另外，化疗可能抑制卵巢功能，诱导暂时性或永久性停经。一旦确定患者永久性闭经（绝经），则应考虑转换 AI 治疗，因此如何正确判断是否为绝经
10、状态对于转换内分泌治疗模式至关重要。如何判断乳腺癌患者治疗期间的绝经情况目前对于自然人群的绝经标准已有明确界定，但对于绝经前乳腺癌患者经化疗和（或）SERM 治疗后出现闭乳腺癌的内分泌治疗2012.05.13上海浦东嘉里大酒店7 经者如何判断为绝经标准尚不统一，且中国乳腺癌患者绝经前诊断乳腺癌更多，因此判断绝经这个节点，对于从 SERM 转换为 AI 就尤为重要。该共识是国内发表的第一个关于围绝经期乳腺癌患者的绝经判定标准，是由有关专家根据我国女性的月经特点，集体讨论所达成的判断标准， 适用于我国部分乳腺癌患者，即在手术治疗时或药物治疗前并未达到停经状态，在接受化疗和（或）内分泌治疗中或过程后
11、月经不再来潮者（围绝经期，治疗诱导停经）。女性患者的月经状态受诸多外界因素影响，包括治疗时年龄、方案及疗程时间对卵巢功能的影响。共识中绝经的主要评价指标为年龄、治疗后停（闭）经时间和性激素雌二醇（ E2）及卵泡雌激素（ FSH ）水平，并指出绝经的真正含义是卵巢功能衰竭的表现，仅停经的状态并不足以说明患者已达绝经状态。化疗致卵巢功能受损目前界定为 3个月的闭经（停经）、并且FSH 30 U/L（未孕者）。如果化疗导致正常卵巢功能的不可逆抑制、闭经持续存在或产生月经永久性停止，则称之为化疗诱导的绝经。共识根据患者年龄划分为1个月为宜，激素水平受到不同的测量仪器和方法的影响，可建议依据测定单位具体
12、设备所附注的绝经后参考值范围，原则上参考值暂推荐：FSH40 U/L且 E230）患者，或有用雌激素替代治疗历史患者应观密监测（参见不良反应）。既往有血栓性疾病历史的患者一般不接受枸橼酸托瑞米芬治疗（详见不良反应）。对非代偿性心功能不全及严重心绞痛患者要密切观察。骨转移患者在治疗刚开始时可能出现高钙血症，故对这类患者要观密监测。尚无系统性数据用于不稳定的糖尿病、严重功能状况改变或心衰竭患者。对驾驶及操作机械者能力的影响. 药物相互作用乳腺癌的内分泌治疗2012.05.13上海浦东嘉里大酒店14 减少肾排泄钙的药物例如噻嗪类利尿剂可增加高钙血症。酶诱导剂例如苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平可加速托瑞
13、米芬的排泄，使稳态血清浓度下降。出现这种情况时可能要将每日剂量加倍。已明确抗雌激素药物与法华令类抗凝血药物有协同作用引起出血时间严重增长。所以应避免与此类药物同时服用。理论上托瑞米芬的主要代谢途径为CYP3A酶系统，对该酶系统有抑制作用的药物例如酮康唑及类似的抗真菌药，红霉素和三乙酰夹竹桃霉素均可抑制托瑞米芬的代谢。故与此类药物同时应用要小心考虑。三苯氧胺：他莫昔芬适应症：1、临床用于功能性不孕症、功能性子宫出血、月经不调2、 治疗女性复发转移乳腺癌；以及晚期乳腺癌；3、用作乳腺癌手术后转移的辅助治疗，预防复发；4、长期应用避孕药后发生的闭经等但长期大剂量使用可引起卵巢肥大，卵巢囊肿者禁用。乳
14、腺癌的内分泌治疗2012.05.13上海浦东嘉里大酒店15 药效学 : 非甾体抗雌激素类抗癌药，在其两个异构体中，反式结构有治疗活性，顺式结构有微弱雌激素作用。其抗肿瘤的确切机制尚不清楚，可能是与雌二醇竞争胞内雌激素受体，与受体形成稳定的复合物并转运于核内，使胞内雌激素受体被耗竭，阻断雌二醇体内吸收，从而抑制雌激素依赖性的乳腺癌生长。不良反应：1. 内分泌 / 代谢：常见面部潮红, 潮热 , 体重增加。少见月经紊乱、 性功能减退。 国外有血脂改变及骨转移乳腺癌患者用药后并发高血钙的报道。2. 胃肠道：常见恶心、呕吐3. 肝脏：个别可发生胆汁淤积、肝脏酶谱的增高、脂肪肝、肝衰竭、肝炎。4. 心血
15、管系统： 罕见血栓发生（表现为下肢肿痛等） 。个别发生心肌梗死。5. 血液系统：暂时的血小板、白细胞减少及贫血。6. 中枢神经系统：罕见头痛、记忆减退、压抑、眩晕、精神错乱、晕厥、小脑功能障碍、错觉、无力、嗜睡。7. 呼吸系统：罕见肺栓塞（表现为气短等）。乳腺癌的内分泌治疗2012.05.13上海浦东嘉里大酒店16 8. 生殖泌尿系统：少见外阴瘙痒。少数绝经期前的妇女可发生卵巢囊肿。罕见子宫内膜瘤、子宫内膜增生、内膜息肉。国外有用药后发生肾病综合征的报道。9. 毛发：个别白发病人用药后可见头发变黑。10. 眼：有时可发生视力模糊、视敏度降低、角膜混浊，视网膜病变，长期（17 个月以上）和大剂量
16、（每日 240320mg ）治疗，则视网膜病变和角膜混浊发生率升高。11. 皮肤少见皮肤红斑和干燥。国外有发生紫癜性脉管炎的个案报道。12. 肌肉 / 骨骼：治疗初期，骨和肿瘤疼痛可能出现一过性加剧（弱雌激素作用），继续治疗可逐渐减轻。注意事项1. 禁忌症：孕妇、深部静脉血栓史者、肺栓塞史。2. 慎用：白细胞、血小板减少者。3. 乳腺癌患者服用本药期间禁止授乳。4. 用药前后及用药时应当作某些项目的检查或监测。用法与用量： 1020mg bid 。乳腺癌的内分泌治疗2012.05.13上海浦东嘉里大酒店17 来曲唑：芙瑞芳香化酶抑制剂，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。体内外研究显示，来曲唑能有效抑制雄激素向雌激素转化，而绝经后妇女的雌激素主要来源于雄激素前体物质在外周组织的芳香化， 故它特别适用于绝经后的乳腺癌患者。来曲唑的体内活性比第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特强 150250 倍。由于其选择性较高，不影响糖皮质激素，盐皮质激素和甲状腺功能，大剂量使用对肾上腺皮质类固醇类物质分泌无抑制作用，因此具有较高的治疗指数。各项临
