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1、如何规范使用华法林发表者：尹杰7 人已访问华法林作为抗凝药物在下肢深静脉血栓、下肢动脉搭桥手术等病人中广泛应用。价格低廉、服用方便、抗凝效果确切是华法林的优点。但是，不少医务人员对华法林缺乏系统的了解，在许多医疗机构存在不规范的使用情况。不规范的用药，可以导致抗凝无效、大出血、肺栓塞、慢性深静脉血栓后遗症等并发症。华法林的英文名称Coumadin ，中文翻译：华法林、华法令。化学结构：3-(a- 苯基丙酮 )-4- 羟基香豆素。它的作用机制一是通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型（环氧化物型）维生素K（VK ）无法还原为有活性的还原型（氢醌型）VK，阻止 VK 的循环应用，干扰VK 依赖
2、性凝血因子II、VII、IX、X 的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段（有抗原，无活性），而达到抗凝的目的。华法林在抗凝的同时，还同时抑制抗凝物质蛋白C 和蛋白 S 的合成。通俗点讲，华法林是通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于机体纤溶系统清除已经形成的血栓。华法林本身没有溶栓作用。华法林的抗凝作用并不是在口服后马上起效的。华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原（因子 II）的明显下降，其半衰期约为72h ，因此口服华法林真正起作用至少需要3 天。在血浆中主要与白蛋白结合。胎儿血药浓度接近母体值，因此
3、妊娠妇女慎用华法林。但人乳汁中未发现有华法林存在，因此不影响哺乳。华法林几乎完全通过肝脏代谢清楚，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。使用华法林最为关键的是调整合适的剂量。华法林的剂量反应（国际标准化比值INR ）关系变异很大，受许多因素影响，因此需要严密监测。按照理论来说， 华法林影响与外源性凝血系统有关的凝血因子IIa、VIIa 、IXa 和 Xa 的活性， 因此口服华法林后通过监测其对外源性凝血系统的影响（凝血酶原时间，PT）来调整剂量。但是，临床上使用的凝血活酶试剂有不同的来源，每一个批次的凝血活酶的致凝活性都不同，这样即便同一份血浆，使用不同的试剂测得的 PT 不同，无法比较和
4、进行标准化，不便于临床诊断和用药监测。因此，临床上使用标准化了的PT ，即国际标准化比值(INR) 来调整华法林的用药剂量。华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原（因子II）的明显下降，其半衰期约为72h ，因此口服华法林真正起作用至少需要3 天，此时体内原有的因子II 水平才会明显减低。由于因子VII 和蛋白 C 的半衰期短（ 68h ），应用华法林后，因子 VII 和蛋白 C 水平很快下降，此时测定的PT（INR ）主要反映血浆因子VII 的水平，此时的INR 不能反映体内真实的抗栓水平。对于首次剂量和何时停用肝素也是很有讲究的。增加华法林的初始剂量不能快速达到有效的抗栓水平，因为华法林不能加快原
5、来已经合成因子II 的清除，高的初始剂量反而会因为蛋白C 和蛋白 S 的合成减少和迅速清除而导致用药初始阶段呈高凝状态，甚至出现皮肤坏死等并发症。急性抗栓应首先使用低分子肝素，两者交叉至少4 日后才可停用肝素类（最好维持INR 于治疗范围两日以上），以便停肝素后华法林能达到有效抗栓水平。下面介绍一下华法林的用药和剂量调整技巧和经验。华法林使用的目标INR 值为 2.03.0 为好。华法林的初始剂量一般建议为3mg ， 不推荐更大的起始剂量， 因为大的起始剂量意味着超过了许多病人的维持剂量，要从大剂量逐步减达至达到目标INR 的较小剂量，这样不但风险增大，还增加了调整剂量的难度，被迫每天测定 I
6、NR 。也不推荐使用初始冲击量，否则可能使蛋白C 活性下降，造成一过性高凝状态，甚至导致皮肤坏死等血栓合并症。大于75 岁的老年人和出血的高危患者，目标INR 可以维持在1.62.5 。用药前常规测定INR ，第 3 天也必须测定INR ，如果此时INR 在 1.5 以下，应该增加0.5mg/d ；如果 INR在 1.5 以上，可以暂时不增加剂量，等待7 天后 INR 测定的结果；如果INR 与基础水平比较变化不大，可以增加 1mg/d 。经验证明，起始剂量2mg 过小，会增加达标需要的时间和增加测定INR 的次数，这会增加病人的心理负担和经济负担。根据INR 值确定下次服用的华法林剂量，第1
7、 周至少查 3 次 INR ，1 周后改为每周 1 次，直到第4 周。 INR 达到目标值并稳定后（连续两次在治疗的目标范围），每4 周查一次 INR。如遇 INR 过高或过低，或由于某种原因改变了华法林的剂量，应根据INR 值和剂量调整情况确定下次观察 INR 的时间。剂量调整应依据INR 值，每次增减的量为0.51mg/d 。每次调整剂量之前，应仔细寻找 INR 发生变化的原因，并且应该参考先前一段时间测定的INR 数值。如果以往 INR 一直很稳定，偶尔出现INR 增高的情况，只要INR 不超过 3.54.0 ，可以暂时不调整剂量，37 天再查 INR 。INR 测定也不宜过勤。影响 I
8、NR 的因素有许多，包括旅行、膳食、环境、身体状况、患其他疾病和用药，都会使INR 发生变化，因此为保证用药的安全和有效，必须对病人的生活和用药提出指导意见。如果病人认知有问题，用药必须由身边的监护人或者护理人员掌握，应避免发生吃错药的情况。当有影响用药反应的因素存在时，如感冒病人服用阿司匹林，因故停用药物或者服药不规则时，应额外多做几次INR ，以便及时调整药物剂量，维持 INR 在治疗的目标范围以内。某些药物可通过抑制VK 依赖性凝血因子的合成、增加代谢清除和干扰其它止血途径影响华法林的药代动力学。这些药物有：（一）广谱抗生素：抑制肠道菌群，使体内维生素K 含量下降，增强口服抗凝药物的疗效
9、；（二）抗血小板药物如阿司匹林：可与口服抗凝药物有协同作用，出血副作用增加；（三）水合氯醛、羟基保泰松、 甲磺丁尿、 奎尼丁等可因置换血浆蛋白，使血浆华法林的浓度增高，作用增强； （四）水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝脏药酶减少华法林的肝脏代谢，使口服抗凝药物的作用增强；（五）巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平、利福平等因诱导肝药酶，增加华法林的代谢，使其作用减弱；（六）口服避孕药物有可能增加凝血活性，使华法林的作用减弱。食物中 VK 的摄入和吸收的波动影响华法林的疗效。肝功能不全使VK 依赖的凝血因子合成障碍，对华法林的反应增强。高代谢状态，如甲状腺功能亢进，增加凝血因子的代谢，增强华
10、法林的疗效。维生素K 能够拮抗华法林的抗凝药效，从而降低抗凝作用。为了维持华法林稳定的抗凝强度，病人有必要保持饮食的相对平衡，尤其是富含VK 的绿色蔬菜的摄入量保持相对平衡。药物对华法林的影响举例如下：老年人对消旋异构体R 的清除略低于年青人，而异构体S的清除不受年龄影响。大于 60 岁的老年人对华法林的抗凝反应比PT/INR 显示的要强， 适当减量可产生一样的抗凝效果。华法林的应用应该严格掌握适应症，排除可能的禁忌症， 多数情况应停用阿司匹林。应了解病人的年龄，身体状况，患病史，治疗和用药史，生活习惯，尤其是否有血液病 和出血病史，尤其需要了解是否存在出血的高危因素，如未控制的高血压 、既往
11、脑外伤或者脑出血病史、近期活动性溃疡病等。用药前应常规检查血常规，尿和便常规和潜血，必要时进行其他相关检查，如脑CT 检查和胃镜检查等。华法林应用得当虽然也很安全，但在医生没有掌握用法之前最好不要使用，尤其在不具备监测INR 条件的地方不要用华法林抗凝。固定小剂量不监测使用华法林，国外的研究证明这种方法抗凝效果差，但是出血风险并不会降低。INR 增高或出血的情况如何处理呢？一下方法供参考：据观察，INR 中度升高（ 4.010.0 ）， 1.02.5mg 维生素 K1 口服，可在 24 小时内使升高的INR 迅速下降。 1如果 INR 大于目标值，但小于5.0 ，无出血，又不需要快速恢复INR
12、 （如手术），那么可只减少剂量或停药一次，INR 恢复目标值后减量应用；轻度 INR 升高甚至不用减量。2 如 INR 在 5.0 以上，小于9.0，没有明显出血，有两种处理方法：一种方法是，如果没有其它引起出血的危险因素，停华法林12 次， INR 恢复到目标值后，重新减量口服；如病人存在出血的其它的危险因素，应在停一次华法林的同时，口服维生素K1 12.5mg ；如果需要快速逆转INR，如手术或拔牙，可口服维生素K1 24mg ，以期使 INR 在 24 小时内明显下降，如果仍然很高，可再口服维生素 K1 12mg 。3如果 INR 超过 9.0，临床没有出血，应口服大剂量的维生素K1 3
13、5mg ，以期在 2448 小时内使 INR 明显降低，如需要可重复口服维生素K1；如果需要快速逆转INR 或出现了严重的出血或 INR 超过 20，那么应静脉注射维生素K1 10mg ，适当补充新鲜血浆或凝血酶原浓缩物，维生素K1 静注可每 12 小时重复一次。停华法林（INR 2.03.0 ）后，大约需要4 天 INR 才能恢复至正常水平。虽然华法林是应用最为广泛的抗凝剂，但是在以下情况仍被视为使用禁忌症：（1）妊娠华法林可以导致胎儿神经发育畸形和出血，一般情况下， 华法林禁用于妊娠或者可能的怀孕的妇女。如确实需要，对此类病人是否应用华法林应根据病情需要和患者的实际情况，慎重权衡利弊。一般
14、早孕 6 周以内使用华法林对胎儿影响比较小，612 周禁忌应用华法林，如必须抗凝， 应改为肝素或者低分子肝素， 12 周以后可以使用华法林。（2）近期或打算进行下列手术：1中枢神经系统2眼部手术3大的创伤性手术（3）出血或者出血倾向1胃肠道、 泌尿生殖道和呼吸道2血液系统疾病3视网膜疾病4脑出血 5颅内动脉瘤 6主动脉瘤或者主动脉夹层7心包积液 8细菌性心内膜炎（4）先兆流产、先兆子痫和子痫（5）缺乏 PT/INR 监测设备（6）无监护的老年人、酒精中毒、精神病和病人不配合（7）经常晕厥或不易控制的癫痫 ，经常摔倒或步态不稳，易引起外伤（8）腰椎穿刺、其他不易控制出血的医疗操作（9）重度 高血压 或血压不能控制（10）对华法林或其他双香豆素类过敏者（11）从事激烈碰撞运动或是工作环境者最后要强调的是：华法林的规范使用，应该成为血管外科医生必须掌握的临床技能，也是对病人治疗效果和用药安全性的高度负责。
